第三代蛋白酶体抑制剂埃沙佐米的合成

摘要：蛋白酶体抑制剂(protease inhibitor)从广义上指与蛋白酶分子活性中心上的一些基团结合，使蛋白酶活力下降，甚至消失，但不使酶蛋白变性的物质。从放线菌发酵液中分离到亮肽素、抗痛素、糜蛋白酶抑素、抑弹性蛋白酶醛、抑胃蛋白酶素、磷酰胺素等，能分别抑制胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胃蛋白酶、金属蛋白酶等各种蛋白酶。都属于蛋白酶抑制剂。

关键词：蛋白酶 抗癌 埃沙佐米 抑制剂

前言

蛋白酶是人类免疫缺陷病毒基因编码中的一种特异天冬酰蛋白酶，其作用是将基因和基因表达所产生的蛋白裂解，成为具有活性的病毒结构蛋白和酶，是HIV病毒复制的关键物质。蛋白酶抑制剂是一种治疗艾滋病的化学同类药物。

蛋白酶抑制剂属多肽类化合物，为抗HIV药物复合疗法重要组成部分，是90年代中后期的新产品，药物合成工艺难度大，也是导致目前抗HⅣ治疗费用居高不下的主要原因，被称为'必须跨越壁垒'。蛋白酶抑制剂主要有：奈非那韦、沙奎邦韦、茚地那韦、安泼那韦、利托那韦、洛匹那韦及复合制剂。

其作用特点是基于肽类的化合物，它们或竞争性抑制蛋白酶活性或作为互补蛋白酶活性点的抑制剂。这类药物能抑制蛋白酶的活性，其主要作用于艾滋病病毒复制的最后阶段，由于蛋白酶被抑制，使之从感染的CD4细胞核中形成DNA不能聚集和释放。

ixazomib是一种蛋白酶体抑制剂，能够抑制胰凝乳蛋白酶20s蛋白酶体亚单位的活性，进而阻碍骨髓瘤细胞生长及生存能力。ixazomib是FDA批准的首个口服蛋白酶体抑制剂。它的获批是基于一项名为TOURMALINE-MMI的期临床研究，该研究涉及3例复发性多发性骨髓瘤患者，与安慰剂联合来那度胺及地塞米松治疗组相比，ixazomib联合来那度胺及地塞米松治疗组无进展，生存期(PFS) 由14.7个月显著延长至20.6个月。在未来几年内，主要竞争药物有卡非佐米和硼替佐米，与这两个竞争药物相比，除了在降低周围神经病变发生率和提高肿瘤E血液比等方面有更为显著的改善以外，其主要优势在于其可低剂量口服给药，并能连续长期服用，使患者维持最佳生活质量。

1 蛋白酶体