新型多靶点定向的他克林衍生物作为治疗阿尔茨海默病的潜在候选药物。

吴文宇，戴雨晨，李聂广，冬泽西，古婷，史志浩，薛鑫，唐玉萍，段金奥

江苏中药材产业化合作创新中心；江苏重点实验室技术研究重点实验室；药配方、国家和地方协同工程中心的中药材产业化和配方创新；南京中医药大学医学院；江苏南京;南京大学药学学士。医学、南京、江苏、中国;中国江苏省南京市中国药科大学有机化学系。

摘要

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，其具有复杂性和渐进性。它不仅威胁着老年人的健康，而且加重了整个社会医疗卫生系统的负担。现有的治疗方法有限，疗效仍不理想。鉴于AD的发生率和预期的都在增加，有效和安全的治疗AD的设计和开发已经成为药物研究领域的一个热点。由于AD的多因素病因学，多靶点定向配体(MTDLs)的方法在寻找AD新药的过程中具有广阔的应用前景。他克林是第一种乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，由于其结构简单、活性明显，且在结构修饰方面具有优势，因此被选为理想的活性片段，因此可以将其引入多目标定向抗AD剂的整体分子骨架中。在此综述中，我们总结了近年来在他克林化学修饰方面的最新进展(2012年)，为进一步研究新的多靶点提供了参考以帮助寻找他克林衍生物治疗AD。

介绍

阿尔茨海默病(AD)，也被称为老年痴呆症(SDAT)，最早由德国精神病学家和神经病理学家Alois Alzheimer在1906年发现。其最显著的形式是与年龄有关的渐进性神经退行性脑功能紊乱，导致语言能力下降、记忆丧失和认知功能减退，并伴有攻击性和抑郁等的行为障碍。此外，AD是世界上65岁以上人群的第四大死因。根据欧洲预防阿尔茨海默症(EPAD)的数据，AD影响了全球4000多万人，其患病率预计在未来20年内翻倍。因此，AD被认为是最常见的神经退行性疾病，是全世界社会的主要健康问题。

目前，没有有效的治疗方法可以使恢复甚至减缓AD的进展和临床治疗，只有缓和作用。这样的治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs):他克林(1)，多奈哌齐(2)，卡巴拉汀(3)，加兰他敏(4)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，美金刚胺(5)(图1),这些抑制剂可以帮助十年或更长时间后出现神经退行性神经递质不足，负责疾病的初级症状阶段(认知、功能和神经障碍)。

然而，由于AD的发病机制是复杂的，这些调节单一靶点的药物只能起到缓解治疗的作用，而不能治愈或预防神经退化。与此同时,大量的生物的潜在的治疗目标包括淀粉样beta;-peptide(Abeta;)蛋白质,tau蛋白受体(胆碱能、谷氨酸,多巴胺,去甲肾上腺素,组胺)和酶(AChE, BuChE, alpha;-, beta;-, and gamma;-分泌酶,单胺氧化酶a,单胺氧化酶b)。此外,包括了AD发病机理的过程,如描述体内平衡的氧化应激,钙,和金属,神经炎症和线粒体损伤被认为是治疗AD 的方向。因此,AD药物发现的发展正逐渐从分子“单药单靶”到“一药靶”(MTDLs),它能够同时解决几个关键病理生理过程,目的是增强药物的相对有效性或改善安全性。