柠檬酸钠对海藻酸钠栓塞微球释放性能的影响文献综述

 2022-07-26 14:27:47

用于栓塞治疗的微球表征方法的发展综述

栓塞疗法是指在身体内部故意阻塞血管，可用于预防内部出血，阻止血液经过畸形的动静脉或阻塞供给肿瘤的血管。这可以通过使用各种各样的栓塞装置来实现，例如气球，线圈，凝胶，胶水和颗粒。颗粒栓塞通常用于阻碍小血管，尤其是在过度血管化的肿瘤中的，因为它们可以精确调控尺寸，并且可以通过微导管通过微导管进行精确的阻断，并伴有相关局部的药物传递。传统上，栓塞的性能是用动物模型来评估的，但是随着人们对3R(替换、减少、改良)关注的提升，制造商、监管机构和临床医生的对更先进的体外评估和预测体内性能的方法越来越感兴趣。本文综述了近年来在血管系统内的物理研究、流体动力学、闭塞行为和持续药物洗脱动力学的研究进展。虽然有必要继续验证这种设备在体内的安全性，但在开发试验台测试时就已经取得了很大的进展，这些测试可以更好地预测这些产品的行为与3R的原则一致。

1 微球在先进的医疗保健的应用

微球是一种直径在1-1000微米范围内的小球形颗粒，通常是可以自由流动的，可以由合成材料或天然材料(或两者的组合)制成。由于微球广泛的制备方法，微球在医疗保健应用中得到广泛应用，人们可以很好地控制微球的大小、形状和表面形态(具有潜在的巨大表面积)，并使其具有固体、多孔或囊状的内部结构^[1]。这提供了封装几乎任何想要的分子并调节其释放的能力，使微球成为药物输送系统设计中使用的一种通用形式^[2]。这些不同属性的选择取决于微球的预期治疗应用，这决定了它们如何被传递，在哪里，以及它们应该持续多长时间。例如，它们可以制成粘膜粘着剂，以促进更好的接触传递和长时间的停留在眼睛^[3]，鼻^[4]，和结肠等部位治疗^[5]。磁性微球易在细胞分离、蛋白纯化和靶向药物治疗肿瘤时收到磁场的影响^[6]。低密度的系统可以用于口服药物制剂，如胃内固定的漂浮微球，使长期的药物释放在胃中^[7]。以Yttrium-90为基础的玻璃微球具有放射性^[8]，可以在肿瘤的动脉中进行局部放射治疗，而钛磷酸盐玻璃微球则在骨组织再生方面有一定的应用前景^[9]。聚合物微球已广泛应用于多肽、蛋白质、激素和疫苗的输送，通常由聚合物基质的生物降解控制^[10]。然而，在某些应用中，微球本身的物理性质改进了它们的活动方式，例如，它们作为组织膨胀和填充剂可以用于有缺陷的括约肌^[11]，关闭瘘管^[12]，以及动脉内输送到闭塞血管。在后者的应用中，这是另一种，对微球的研究性质较差的研究性质，这些微小的球体变得很重要，比如它们的物理特性，浮力，以及流动的行为。在这篇评论中，我们关注的是在文献中不断增加的新方法，用于帮助对新型微球的描述和发展，用于对栓塞治疗的应用。

1.1 微球治疗性栓塞治疗

在过去的30年里，介入放射学的实践已经从肿瘤的的诊断，转变为使用图像引导的导管引导技术的治疗。考虑到这种治疗模式的好处，人们可能会认为这是一项公开而又封闭的案例，实际上很多目前的手术都集中在微创性治疗的治疗中，这些治疗的目的是恢复血液，胆汁，或尿液的流向器官，或者是在目标部位的血液流动的阻塞，从而带来治疗效果，即所谓的栓塞治疗随着实践的发展，成像技术的进步，导管技术的进步，以及大量医疗器械的介入，使得治疗变得更加复杂和有效^[13]。

已经开发出来的能够使血管有目标阻塞的设备也在设计上经历了类似的进化。在早期，医生会使用几乎任何可以被挤压的材料来引起血管的阻塞，例如自体血凝块，或者在两个连接的注射器之间通过的明胶海绵块产生浆液^[14]。聚乙烯醇(PVA)是第一个商业上可用的合成颗粒栓塞剂^[15]，因其广泛的医学应用和已知的生物相容性而入选^[16]。这些颗粒被筛入大小范围内，为介入放射科医师提供一种选择剂，取决于被栓塞的血管的大小^[17]。微球栓塞剂的商业有效性在20世纪90年代中期的颗粒PVA出现后，随着栓塞微球(当时的生物圈医学，现在是医学^[18]的推出而出现。在接下来的几十年里，许多不同类型的微球栓塞剂进入市场，其功能不断增加，如扩大尺寸范围可用性、药物负荷和洗脱能力、可降解性，以及最近的x射线成像能力(表1)。有这么多不同的材料组成，制造商不得不设计更复杂的表征和评估方法，以帮助开发和监管部门批准这些设备。由Giunchedi等人对各种微球化学制剂及其独特的性质进行了卓越的前瞻性实验，与常规基于脂质的经动脉化疗栓塞(cTACE)相比^[19]。从这段时间以来，生物可降解微球等领域出现了一些值得注意的新现象^[20]，平均尺寸的降低^[21]和微球的不透明化^[22]。在此，我们首次尝试将发表的文献综述与应用于从实验测试到最终临床应用的栓塞剂表现的方法和技术相关的文献综述。

表一：市场上现有的商业栓塞微球概述（在这次审查时）。对于每种试剂，报告材料组成，尺寸和其他特定性质。

产品	材料组成	可用尺寸[mu;m]	具体属性
非球形颗粒栓塞剂
颗粒状PVA许多可用的，例如，轴承（Merit Medical）	聚乙烯醇泡沫颗粒	45–150, 150–250, 250–355, 355–500,	颗粒，球形的，非吸收性
Bearing (Merit Medical	AMPS丙烯酰胺聚乙烯醇水凝胶微球	500–710, 710–1000, 1000–1180	球形，大小不定，含有磺酸基团
LC 珠 (BTG)	三碘苄基 - 修饰的丙烯酰胺聚乙烯醇-AMPS	70–150, 100–300, 300–500, 500–700	球形，校准尺寸，不可吸收，X
LC Bead LUMI (BTG)	水凝胶微球	70–150, 100–300	射线可见，含有磺酸盐结合集团
Gelfoam (Pfizer)	精制猪肉皮明胶海绵	Milled powder or sheets	用于止血的粉末，可以切成小的脱脂棉或制成浆状，并且可以使用脱离标签作为可吸收的暂时性栓塞
微球栓塞剂
可降解淀粉微球（DSM），例如Embocept（Pharmacept）	Amilomer（水解马铃薯淀粉）	asymp;50	半衰期35分钟，由血淀粉酶降解
凝胶珠（血管解决方案）	明胶微球	100–300, 300–500, 500–700, 700–1000	在4-12周内降解
Occlusin 500 (ImbioTechnologies)	胶原包被的聚（乳酸 - 乙醇酸共聚物）微球	212	在12-24周内降解
Embosphere (Merit Medical)	Tris-丙烯酸明胶微球	40–120, 100–300, 300–500, 500–700, 700–900, 900–1200	球形，校准尺寸，不可吸收
Bead Block (BTG)	丙烯酰胺 - 聚乙烯醇水凝胶微球	100–300, 300–500, 500–700, 700–900, 900–1200	球形，校准尺寸，不可吸收，有色蓝色
产品	材料组成	尺寸	具体属性
Embozene (Boston Scientific)	用聚苯-F涂覆的聚（甲基丙烯酸）微球	40, 75, 100, 250, 400, 500, 700, 900, 1100, 1300	球形校准尺寸不可吸收，可生物降解涂层
HydroPearl (Terumo)	聚乙二醇基微球	75, 200, 400, 600, 800, 1100	球形，校准尺寸，不可吸收，着色不同的颜色
X-Spheres (Interface Biomaterials)	三碘苯改性的丙烯酸类微球	400–600, 600–710, 710–850	球形，校准尺寸，不可吸收，有色黄色，可见X射线
药物洗脱微球栓塞剂
DC Bead (BTG)	丙烯酰胺 - 聚乙烯醇-AMPS水凝胶微球	70–150, 100–300,300–500, 500–700	球形，校准尺寸，不可吸收，CE标记用于载入多柔比星和伊立替康，含有磺酸盐结合基团
HepaSphere/QuadraSphere (Merit Medical)	聚（乙烯醇 - 共 - 丙烯酸）微球	30–60, 50–100, 100–150, 150–200	校准的干微球在盐水中膨胀4倍，CE标记为负载阿霉素和伊立替康，含有羧酸盐结合基团
Tandem/Oncozene (Boston Scientific)	用聚苯-F涂覆的聚（甲基丙烯酸）微球	40, 75, 100	球形，校准尺寸，不可吸收，白色，能够载药，含有羧酸盐结合基团。
LifePearl (Terumo)	基于聚乙二醇-AMPS的微球	100, 200, 400	球形，校准尺寸，有色绿色，不可吸收，能够载药，含有磺酸盐结合集团
DC Bead LUMI (BTG)	三碘苄基 - 修饰的丙烯酰氨基 - 聚乙烯醇-AMPS水凝胶微球	70–150, 100–300	球形，校准尺寸，不可吸收，含有磺酸盐结合集团

2 测量微球的理化/机械性能及其对栓塞行为的影响

多个参数对栓塞剂的性能有显著影响(图1)，两者之间有一定的相关性。

图1：强调约束效应，A）形状，B）尺寸，C）频率分布，D）机械性能，和E）聚集的存在作为影响微球体闭塞的主要参数。

2.1 微观粒子的形状

由于其相对的成本效益和已被证明的临床历史，颗粒状非球形PVA目前仍被用于许多治疗过程^[15,17]。它可以通过一些较新型的小口径微导管来管理，因为这些微粒的不规则形状意味着它们往往会互相交联，如果不能缓慢地、在稀释的悬液中，就会阻塞管腔^[23]。这种聚集和近端闭塞的趋势并不是通过台架实验中得到的，而是在动物实验中得到了证实，这也表明，微球栓塞剂在表面形态学上并没有聚集到一起，而是通过血液流入更多的远端部位^[24]。光学显微镜是少数几种常用的方法之一。PVA微粒表明，它通常与小于校准的尺寸相关联，这可能导致目标远端栓塞^[7]。尽管如此，PVA仍能广泛应用于简单的近端机械阻塞，如治疗动脉出血^[25]和动静脉畸形^[26]。在内科医生对栓塞剂的需求更大，以达到更深入的渗透和更可预测的闭塞位置时，会倾向于使用微球栓塞剂。此外，含有化学治疗剂的微球体，即所谓的药物洗脱珠(DEBs)通常用于恶性肿瘤的远端穿透，以便在肿瘤饲养血管内提供一种局部持续剂量的药物^[27]。

2.2 微球组成

表1概述了目前可用的商业栓塞微球。当然，并不是所有的微球都是用相同的方法制造出来的，每个过程都使用不同的化学成分。微球的配方成分会影响它所展示的物理化学性质，它可以被定制以产生特别的属性，如抗压性、辐射不透明、药物结合能力和生物降解能力。同时，制备方法也会影响微球表面的性质，从而导致微球相互作用和聚集的趋势，以及密度和含水量等体积性质，这些特性将影响微球在溶液中悬浮的方式，它们的沉降速率，它们通过狭窄的微导管腔的能力，以及它们在血液流动中以及在最终的闭塞部位的行为。在接下来的章节中，我们将概述如何测量一些关键的微球属性，然后重点讨论在微球栓塞剂的制备和管理过程中所做的每一步，以及产品之间物理化学性质的差异如何影响它们的行为。

2.3 微球尺寸和尺寸分布

显然，微球的大小对于栓塞的容器的大小来说是至关重要的，不仅因为它是微球的流体动力学行为的主要决定因素，也因为它决定了血管内的闭塞的程度(图1B)，在商业上可用的栓子微球很少，大多数都是在一个范围内的窄或宽的尺寸分布(因为目标位置的容器也是大小的分布)。比较狭窄和更广泛的大小分布微球的化学成分(标准尺寸为 6虽然人 00和800micro;m)在肾脏和子宫动物模型显示是没有区别的广义与狭义的分布大小范围体内,因此没有针对优势窄范围大小^[28]。小微球(lt; 100 - 300micro;m)然而,分配不同的体内,小尺寸范围穿透更深的脉管系统,因为更大的微球会首先阻碍后面的微球通过^[29]。

通常情况下，使用光学显微镜测量尺寸，有时使用校准软件测量特定视场中微球直径的精确测量值，通常使用最少200次测量值来产生在该范围内的尺寸分布的代表性直方图^[21]。大多数微球产品在市场上已筛到分数大小,生成的直方图为每个大小分数不一定是正态分布,并且通常可以趋向低或上端的分布,虽然最小和最大尺寸范围是相同的。例如,图2显示了一个D CBead大小分布的直方图 (分成五组测量1000个微球)，表现出70 - 150micro;m尺寸与100 - 300mu;m有大小相同的尺寸范围，前者却被包括在后者之中^[21]。有趣的是，已经显示的一些报告的大小分布表明所谓的更严格的校准产品并不像他们声称的那样，在制造商标注的尺寸规格之外有大量的微球^[30]。扫描电子显微镜(SEM)也被用于表征表面形貌和尺寸的微球^[31]，但必须注意在SEM的高真空环境中引入的视觉假象，例如，在没有固定过程的情况下，会使水凝胶微球快速脱水^[31a]。

一种简单的wedge-geometry玻璃板模型被报道,允许简单的可视化微球渗透的潜力,可以清楚地演示不同大小范围的变化(图8)^[21]。据报道，简单的楔形几何形状的玻璃板模型允许微球体穿透电势的简单可视化，这可以清楚地显示不同尺寸范围的定位(图8)。绝对阻塞不代表在体内所观察到的，因为微球压缩性也是影响微球可以移动的远端(图1D)的重要特性。在平板模型中，微球被允许以单轴方式压缩，而不是像在容器中那样进行径向压缩;但渗透的相对水平仍能预测体内的性能。在设计不佳的产品中，在不同尺寸范围内的微球压缩性的改变可以导致机械性能在决定遮挡容器尺寸的大小上占据主导地位，从而导致不可预测的性能^[30]。微球是一个DEB，模型也允许在平淡无奇的微球之间进行性能比较^[21]。在某些情况下，药物的加载会导致微球的平均直径降低30%(取决于负载)^[32];但这也伴随着DEB的弹性模量的增加，这抵消了尺寸的变化，也意味着穿透潜力基本上是相同的^[21,33]。

2.4 微球力学性能

由于力学特性显然是对微球形栓塞的隐匿行为的非常重要的决定性因素，许多不同的微观测试方法通过探针挤压一颗微球^[22a,34]或准确的说，单层微球^[32a,33,35]来进行区分和预测产品性能（图3）。单微球的压缩是可行的，但这个过程对很小的微球来说是个挑战^[22a]。测量单层微球体的杨氏模量可以得到微球硬度的估计值，但方法的局限性意味着这种方法最适用于对于较大的微球体或尺寸分布非常窄的情况^[33]。总体上，方法之间的变化非常多，依赖于许多操作因素，因此需要用已知的基准进行测试，以提供任何有意义的分析数据(表2)。

微球的弹性也很重要，因为微球能够恢复其原来的尺寸(的能力在注射用微导管后)对可预测的行为至关重要^[35b]。Contour SE是一种微型球形栓剂，未能临床应用于治疗子宫肌瘤^[36]。其内部结构表现为高度的大孔和海绵样，而非凝胶微球的微孔性质^[31a]。机械研究表明，它是非常柔软和可变形的^[31a]，但更关键的是，一旦被压缩在微导管内腔内，它不会快速恢复其原始尺寸和形状，并导致微球停留的位置比预期的更远^[31a]。

像水凝胶一样的微球产品显示出良好的可压缩性，便于运输，但也非常有弹性，一旦它们离开微导管，就会恢复它们的目标尺寸^[35b]。然而，在使用该产品时必须考虑到变形的能力，因为众所周知，许多微球栓塞剂表现出一种血管再分配现象^[37]。当在栓塞过程中达到一个终点时，可能会发生这样的情况:在不考虑回流的情况下，没有更多的产品可以被注射到血管中(逆行流和潜在的外压栓塞)^[38]。但是可以观察到，如果等待5-15分钟然后执行另一个诊断血管造影，血管似乎再次打开，可以使用更多的栓塞剂^[22b]。这一效应可能是由于微球的短暂聚集导致了微球的迁移，随着微球的迁移到一个更远的位置，在闭塞质量的血液的后压力下，再加上水凝胶微球的压迫导致了血管内的几何形状更加畸形^[33]。

对于载药栓塞微球，从压缩试验中可以显示，杨氏模量随着加入微球中的药物剂量的增加而增加(其程度取决于微球的类型、药物种类和药物负载的剂量) ^{[32a,b,33,35e]}。刚度的增加很明显，这是因为药物有能力与微球发生协同作用,如与蒽环霉素化疗药物,可进行pi;-pi;堆叠，在彼此接近在微球结构^[40]，有效地交联了水凝胶基质^[33]。实际上，药物的装载也会降低水凝胶中的含水量，会影响产品的密度，从而导致产品的悬浮^[32a,33]。药物的存在也可能改变表面特征，并影响微球在流动或在输送注射器内聚集的趋势。

表2 栓塞微球体的选择，其大小范围（载药前），载药量（如果适用）和弹性模量。

产品	MS 尺寸	测试方法	弹性模量[kPa]
LC珠子	100–300 micro;m	单珠	110 plusmn; 20
LC 珠 LUMI	100–300 micro;m	单珠	27 200 plusmn; 5460
EmboSphere	900–1200 micro;m	单分子层	39.6 plusmn; 5.05
Bead Block	900–1200 micro;m	単分子层	18.8 plusmn; 4.00
Embozene	900 micro;m	単分子层	13.6 plusmn; 1.98
EmboSphere	700–900 micro;m	单珠	19.33 plusmn; 4.97
HepaSphere	300–350 micro;m (dry)	单珠	9.64 plusmn; 2.46
EmboSphere	900–1200 micro;m	单分子层	14.8 plusmn; 0.8
Bead Block	900–1200 micro;m	单分子层	11.1 plusmn; 0.8
DC珠	900–1200 micro;m	单分子层	17.1 plusmn; 1.2
Contour SE	900–1200 micro;m	单分子层	3.5 plusmn; 1.4
DC珠 Dox(25 mg)	500–700 micro;m	单分子层	15.3 plusmn; 3.4
DC Bead Iri (50 mg)	500–700 micro;m	单分子层	7.3 plusmn; 1.2
HepaSphere Dox (25 mg)	100–150 micro;m (dry)	单分子层	11.5 plusmn; 0.9
HepaSphere Iri (50 mg)	100–150 micro;m (dry)	单分子层	2.9 plusmn; 0.7
DC Bead	500–700 micro;m	单分子层	5.5 plusmn; 0.02
HepaSphere	100–150 micro;m (dry)	单分子层	1.6 plusmn; 0.3
DC Bead Iri (50 mg)	900–1200 micro;m	单分子层	38.0 plusmn; 5.0
DC Bead Iri (50 mg)	700–900 micro;m	单分子层	48.0 plusmn; 10.5
DC Bead Dox (45 mg)	700–900 micro;m	单分子层	248.9 plusmn; 43.9
产品	MS尺寸	测试方法	弹性模量[kPa]
DC Bead Dox (37.5mg)	700–900 micro;m	单分子层	168.0 plusmn; 18.7
DC Bead Dox (20mg)	700–900 micro;m	单分子层	66.1 plusmn; 6.3
DC Bead	700–900 micro;m	单分子层	33.0 plusmn; 2.9
EmboSphere	700–900 micro;m	单分子层	27.6 plusmn; 3.8
Bead Block	700–900 micro;m	单分子层	24.1 plusmn; 1.62
Contour SE	700–900 micro;m	单分子层	4.48 plusmn; 1.88
EmboGold	700–900 micro;m	单分子层	21.0 plusmn; 2.48

2.5 微球聚合

PVA颗粒由于其不规则的形状而聚集在一起，形成团块。微球被设计成具有光滑的表面，在流动过程中，它们会相互排斥，直到它们由于大小而被困在一个容器里。因此，聚合通常是可以避免的，因为它可能会使微球运输变得复杂，并使吸收变得困难(图1E)。然而，有一种产品积极地利用聚合的方式。Occlusin 500有一层胶原蛋白涂层，当进入血液时，它会积极地结合血小板，促进微球的聚集，从而稳定形成的血小板丰富的凝块^[20c]。该产品的体积为212微米，不可压缩，但与300-500微米(TGMS)的聚乙烯凝胶微球(TGMS)相似。

2.6 微球降解

虽然许多用于临床的栓塞微球是永久性的植入物，但也有许多可降解的材料正在被使用。明胶泡沫悬浮液或者絮状物已经用作临时栓塞剂，但由于其基本上不均匀和不规则的形状而在近端产生栓塞^[41]。多年来，在美国市场上，人们已经提出了一种基于凝胶的微球，作为对栓塞的一种标准解决方案，它已经出现在美国市场上，它声称能够长期吸收身体的能量，尽管目前还没有关于这种产品的数据。自20世纪80年代初以来，可降解淀粉微球(DSM)就已经开始使用，在血液中进行的体外评估显示，由于血清淀粉酶的存在，它们在20-30分钟内降解^[42]。海藻酸钙微球通过因为钙的流失、大小变化和随时间的减重来进行体外降解^[35b]。用氧化羧甲基纤维素和羧甲基壳聚糖组成的微球在体外降解过程中，通过测定溶菌酶的重量损失和光学显微镜观察，模拟酶在体内的作用^[32a,b,43]。另一些人则报道了用于短暂的血管栓塞的聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯水解微球，在栓塞期监测质量损失，同时收集水解降解产物，用¹H核磁共振波谱分析化学鉴定，并对提取物进行细胞接触毒性试验，以检测潜在的细胞毒性^[44]。最终，对于所有这些可降解材料，需要在体内进行中长期的种植，以确定实际的降解速率和局部毒性作用^[20b,c,45]。

2.7 微球防辐射

许多年来，在文献中有大量的实验研究，描述了具有内在辐射不透明的栓塞微球。通过将钽、钡、铁等金属加入到微球中，或加入含有碘的有机化合物，将放射性密度引入微球^[46]。虽然这导致材料能够吸收x射线，但它也会对微球的处理和管理产生不利影响，因为它的速度很快^[47]。由于密度增加而产生的沉淀。其中一些问题已经被最近进入市场的人所克服，例如X-Spheres, LC Bead LUMI, 和DC Bead LUMI.。通过将微球与标准的x射线结合在一起，再加上一个铝制的台阶块来测量可见性的程度，可以得到一个简单的辐射不透明度的估计。更复杂的技术包括了微球体的悬浮准备，在这种情况下，它们被悬浮在一种温度敏感的凝胶中，例如琼脂在不同的浓度下，以确定不同的微球稀释程度在不同的高微计算机断层扫描下或在临床相关的情况下使用多检测器CT(MDCT) ^[29,48]图4

不过也可以通过将微球包装成不同直径的小管(线幻影)来建造，以模拟血管的填充，来评估在用辐射不透明的微球栓塞时可能会显现的最小的血管^[22a]。微球中含有碘作为辐射不透明元素，可从标准燃烧元素分析中获得总碘含量。此外,它也表明,碘分布可以通过嵌入和测量使用切片机切片的微球,其次是选择一个调查与扫描电镜成像在分段球体的直径线,其次是利用能量色散x射线分析(EDAX)来确定元素组成整个调查。

在本节所述的一些基本描述技术中，以下各节将更详细地介绍在准备栓塞剂及其随后进入人体过程中所涉及的步骤，包括有关药物的装载和治疗方面的问题。

图4.A）通过显示悬浮在凝胶中的不透射线的微球体的模型的一部分的X射线图像; B）通过凝胶的微CT截面显示微球体的均匀不透射线性; C）五个典型的微球的典型的微CT重建; D）不透射线微球的线模体的照片; E）在透视（顶线）和单次（高能量，低线）X射线下，不同线径的模型线; F）不同浓度的微球悬浮液的MDCT图像，从0.39至12.5体积％，显示不透射线性和悬浮液稀释度之间的关系。转载许可。版权2006，作者，以CC-BY-NC许可证出版。

3微球的悬浮、处理和微导管输送

当讨论测试方法在栓塞装置上的应用时，考虑预定的行动模式是很重要的^[38b,49]。运送栓塞设备的过程有很多不同的考虑，包括准备，在运送过程中，通过适当的放置的显微导管，确保在运送过程中有足够的物理悬挂，用以描述在运送过程中所观察到的阻力，需要的产品属性包括最小的碎裂，运送的方便程度，以及在运送过程中对显微导管的稳定性^[49a]。（图5）

图5.制备载药微球的不同阶段。 A）离子载药量，B）造影剂处理和均匀悬浮，C）通过微导管给药，D）允许血流中自由流动的微球体分布，导致血管闭塞和局部药物递送。

3.1 确保优化悬架

根据微球的表面化学和形态学，通过微导管的物理导引需要足够的悬浮，以尽量减少导管内的闭塞^[38b,49]。这通常是通过一种粘性的辐射不透明的造影剂来实现的，它可以减少栓塞的发生。有各种各样的造影剂可供使用，可用于各种密度、粘质和添加剂的化学反应，然而目前还没有明确的科学依据来选择类型。

微球的悬浮特性通常是利用时间来评估注射器内的悬浮。这是由于微球悬浮液的相对密度、渗透性和粘度的影响，以及悬浮介质的悬浮性，并具有重要的实际意义^[50]。不同的微球将会有独特的悬浮属性并且在某些不同的媒体类型中会有不同的交互作用。表3是四个主要对比剂中的珠块悬架的一个例子，它突出了相对于稀释比的悬浮时间的变化。

表3.按照以下所示的稀释体积，通过大小和造影剂类型在造影剂中产生珠粒块微球体的持久悬浮液所需的时间。

珠块尺寸范围[mu;m]	征兆	Omnipaque 300	Isovue 300	Optiray 300	Visipaque 320
100-300	PAE多血管肿瘤	1 min (in 5 mL)	1 min (in 5 mL)	1 min (in 5 mL)	1 min (in 5 mL)
300-500	PAE多血管肿瘤	2 min (in 5 mL)	1 min (in 5 mL)	1 min (in 5 mL)	2 min (in 5 mL)
500-700	UFE多血管肿瘤	3 min (in 5 mL)	2 min (in 5 mL)	2 min (in 5 mL)	5 min (in 5 mL)
700-900	UFE多血管肿瘤	5 min (in 5 mL)	4 min (in 5 mL)	4 min (in 5 mL)	5 min (in 5 mL)
900-1200	UFE多血管肿瘤	3 min (in 5 mL)	3 min (in 5 mL)	4 min (in 5 mL)	6 min (in 5 mL)

虽然不能完全综合，但可以用bench top性能的表征来确定给定产品的物理化学性能趋势。微球悬架的物理性质也会影响在发射过程中的处理，以及在体内的微球悬浮液的分布。医生持续地执行悬架的能力也将是评价该组合性能的一个重要因素。对比剂的化学性质也会影响药物负载微球的化学稳定性和洗脱性能，在使用前必须仔细分析任何离子相互作用^[51]。例如，像Visipaque (GE Healthcare)这样的高离子含量的对比剂已经被证明与某些离子结合药物的快速洗脱有关^[52]。化学稳定性和色谱纯度是由高效液相色谱法(HPLC)检测药物化合物的结果决定的，然后可以用来对药物负载的微球悬浮液的贮存和使用提出建议^[51]。

用不同的造影剂类型研究了血液在相对粘度和红细胞聚集方面的相互作用^[50,53]。研究表明，随着造血剂粘度的增加，由于剪切诱导的红细胞聚集而导致悬浮颗粒的不均匀分布^[50]。所选择的造影剂的物理化学性质也需要根据微球的物理性质进行调整。最近开发的不透明的微球，由于化学碘化过程的影响，在化学上进行了化学改性，产生了固有的不透明度，也增加了密度和可压缩性^[22a]。因此，将造影剂的悬浮特性与微球的悬浮性能进行匹配变得越来越重要，在微球密度较高的情况下，通过增加粘度和密度来降低沉降效果^[22a]。对这些化学变化的分析和评价在常规的体外方法中是不可能的。因此，应用流动模型，包括悬浮、管理和流动分布的措施，增加了对任何潜在影响的理解，例如，在评估一个新的微球之前进行临床前评估。

3.2 处理和显微导管传输

从历史上看，导管的相容性是通过多种操作人员和各种导管类型和尺寸来评估的。然后用排名操作员的反馈来评估栓塞的效果^[32b,54]。随着embolo疗法的发展，微导管的设计和功能也得到了发展。在过去的20年里，导管的物理尺寸和内径已经显著降低，从而使具有控制定位的小血管的超选择性靶向性增强，而内腔和抗金金技术的表面修饰降低了与血栓原性和末端堵塞有关的风险^[55]。

微球悬浮液的物理化学性质也与血流动力学中的混合和分布有关^[56]。有人提出追踪血液中注入的微球的分布^[57]。尽管最近对不同的放射栓塞微球的离散分布情况的调查表明，这些研究中所预测的血流动力学分布模式可能存在不一致^[58]，相反，粒子可以作为一个离散的相分布，通过结合造影剂的结合，有可能实现定向排列^[76]。这一理论以前只支持在管理后的微球位置的活体组织组织学，现在通过使用不透明的微球来描述实时的流分布是可行的，因为这与造影剂的分布是一致的^[76]。这就提供了将分布效应与悬挂耐久性相结合的能力。

在为评估交付条件创建额外的指标时，了解临床场景中的潜在影响是非常重要的。这已经被证明是成功的输液系统(美国的医疗公司)和它提出的提高远端栓塞的准确性的能力，并使栓塞的回流最小化^[59]。该装置的要求是通过在导管尖端使用充气性罩，防止在远端栓塞后的逆行流或回流。最初的验证和评估是在血压作为设备激活的前兆的条件下进行的^[59,60]。反回流导管系统也应用于放射栓塞^[59b,60]。这种微球是具有高度流动性的的，由于栓塞效应的程度很小，因此选择的血管路径中的血流动力学必须确保有效的悬浮微球的分布。

利用弯曲路径微导管对不同微球的形态学特征进行评价，并对其效果进行评价。这涉及到微导管的强制扭结来施加限制效应(图6)，并测试在分娩过程中微球的变形和弹性^[31a]。微球的物理相容性已被证实，并已开始公开报道，以提供对特定产品组合的信心，并强调在程序使用前的限制。值得注意的是，设计处理与最终用户的研究是很重要的。最近，在研制新型的辐射不透明微球(表4)的过程中，研究人员进行了一系列涉及技术和技术的处理研究。临床用户在评估潜在的微球化学反应时，应考虑到管理风格和经验水平的变化^[22a,48a,61]。这些研究的结果有助于选择可用于临床实践且被提出用于进一步体内研究的候选^[22b]。这种对体外盲评估的使用还鼓励了一种非目的性的基本原理，这样就能将其与产品训练和经验联系起来以提高安全性和应用价值。

图6.用于评估导管产能的弯曲环：a）6.5times;2，b）4.5times;1.5，c）1.5times;0.8，d）0.5times;0.3，和e）0.4times;0.2cm（比例尺= 1cm）。转载许可。[图31A]版权2006，Springer。

表4.各种尺寸的RO珠的导管输送能力。经批准。^[22A]。

RO珠尺寸[mu;m]	1.9 Fr (ID = 419 micro;m)	2.3 Fr (ID = 33 micro;m)	2.4 Fr (ID = 59 micro;m)	2.8 Fr (ID = 86 micro;m)	4 Fr (ID = 1003 micro;m)
40-90	通过a)	通过	通过	通过	通过
70-150	通过a)	通过	通过	通过	通过
100-300	失败	通过	通过	通过	通过
300-500	失败	失败	失败	失败	通过

a）40-90和70-150微米，使用1毫升注射器，只有1.9 Fr的导管。 3 mL注射器用于更大的导管。 ID：内径。

Lu等人最近的一份报告将导管集线器压力记录纳入了新型的脂多糖-聚乙烯醇微胶囊的可交付性研究中(图7)^[62]。静态压力或物理栓塞阻力可以作为产品悬架性能的关键指标。他们提出近端和远端压力可用于测量微球悬浮液，这在栓塞特性和性能方面的实时响应。最近的研究测量了压力诱导再灌注^[63]和相关的瘤内缺氧^[64]，认为通过直接体外记录测量导管头的压力与肿瘤微脉管系统的压力是直接相关的。

图7.碘油聚合物微球（LPM）的导管输送测试的压力曲线。 a）300-500mu;m，3Fr; b）500-700mu;m，3Fr; 和c）700-900mu;m，4Fr。转载许可。 [62]版权2013，Elsevier。

在体外实验中，将限制流体流动限制在微球化学和悬浮物耐久性方面的物理能力的扩展和优化，可以作为不同微球化学反应和组成的功能模式的评价指标。通过对测试方法的标准化，可以消除与操作员交付相关的偏差，增加对比较评估的信心^[38b]。这一过程的优化将有助于有效地将阶段性研究转化为临床分析方法。

3.3 微球传递注意事项

栓塞治疗被认为是一个高度灵活的过程，从业者必须根据病人的独特的血管分布来调整产品的物理处理,这种程度的定制导致了对管理风格和潜在影响的缺乏共识^[38b]。有几项研究，研究了管理率、悬浮、稀释和导管定位的影响，以及患者类型对这些变化的临床反应^[49b,65]。结果表明，产品的体积、大小和注射率都能影响肿瘤坏死和临床反应的程度，例如，Choe等人发现，在目标血管内停滞之前，降低了微球的传输率^[65]。这对药物的传递有一定的影响，特别是在肿瘤反应需要计算剂量的情况下^[49b,65]。能够管理特定的微球量，以提供预先计算的化疗药物剂量或引起校准的物理限制，这是由微球的物理化学特性决定的^[74b]。在近端闭塞或反流的病例中，低剂量或脱靶栓塞可导致程序性效能降低或增加病人的风险^[74b]。较慢的注射率与较高的肿瘤填充率有关，同时也降低了回流的风险^[57c]，而微导管(远端vs近端)的定位和小尺寸的栓塞的选择已被证明会导致更多的远端穿透和均质的肿瘤覆盖^[29,66]。

这些效应在体外实验中被重新创造出来，以确定特定的流动特性，以确定它们的物理特性，这些物理特性有可能被用作体内的性能指标。通过对管理风格和栓塞材料的变化所产生的流动和栓塞效应模型的研究，专门确定了在管理过程中栓塞微球的分布和栓塞情况。

4 栓塞装置的流动特性和咬合性能

了解注射入血流后栓塞装置的流动行为对预测和潜在控制肿瘤血管内栓塞事件的定位具有重要意义。这被认为是治疗效果的主要决定因素^[67]，并引起了研究人员和企业在栓塞疗法领域工作的兴趣。传统意义上的栓塞在x射线成像中是不可见的，只有注入对比阶段的流用于在分娩过程中确定栓塞材料的位置^[29]。在之前的研究中，我们已经研究了在控制环境下的流动特性^[29]，但是目前还没有明确的系统设计。为此，研究主要基于肿瘤和肿瘤承载器官的目标解剖部分，生成了计算性和实验性的研究平台。

4.1 评价栓塞流动行为

从流体力学的角度来看，栓塞颗粒流动行为的综合表征和建模是不重要的，这是由于各种物理因素，包括：(i)肿瘤血管网的复杂性和患者特异性^[68]，(ii)载体流体的非牛顿和双相性质(即:，血液或血液和造影剂的混合物)^[69]，(iii)血液在微血管床上的局部流变特性的持续变化^[70]。(iv)市场上可用的栓塞装置的物理特性有很大差异^[31a]。为了确定在生理场景中影响栓塞粒子流动的关键物理决定因素，我们采用了一种简单的方法，孤立的单个作用力作用于单个流动的球形颗粒(表5)。这些力的联合作用将决定血管系统内分支位点的粒子的空间分划，从而确定主要血管阻塞位点的位置。需要指出的是，这些力的相对方向可能取决于目标脉管系统的具体结构，因此很难对合力的方向性作出概括的结论。为了简便，我们在这里考虑一个平面血管网中一个栓子的稳定流动的情况，它在一个垂直于重力方向的平面上。

表5.列出作用于稳定流过血管的栓塞颗粒的相关力。对于每种类型的力，都会对其物理意义，相对于平均流量的作用方向以及主要的物理因素进行简要的描述。根据它们是否与血液，血管或栓塞颗粒的物理性质有关，将它们分成子类。 rho;b =血液密度，mu;b =血液动力粘度，vb =血液速度，D h =容器水力直径，R c =容器曲率半径，r =容器内颗粒的径向位

置，vp =颗粒速度，R p =粒子半径，beta;p =粒子可压缩性，║=平行于，┴=垂直于。

力型	物理意义	物理决定因素
力型	物理意义	行动的方向	血液	容器	粒子
浮力	力通过流体施加的是反对浸没物体的重量	垂直于	血液密度	---	R p
重力	重力作用在球体上	垂直于	--	---	rho; p , R p
斯托克斯阻力	摩擦力施加在粘性流体内的球体上	平行于	血液动力粘度	---	R p , v p (r)
Dean drag	与弯道相关的二次流诱发的拖曳力	垂直于	rho; b , micro; b , v b (r)	D h , R c	R p
壁相互作用力	由于颗粒和墙壁之间的流体动力学相互作用而产生的力	垂直于	rho; b , micro; b , v b (r)	D h , R c	R p , r, beta;p
剪切梯度提升	由于速度曲线的曲率（即速度梯度）	垂直于	rho; b , micro; b , v b (r)	D h , R c	R p , v p (r), r, beta;p

从表5可以看出，许多物理参数之间的相互作用决定了血流中栓塞颗粒的流动行为。参数包括与载体流体相关的参数。(即，局部血密度，动态粘度，速度)，颗粒流动的容器(即，液压直径和曲率半径)，以及栓塞装置(尺寸，容器内的位置，压缩性，密度，速度)。血液的物理性质将反过来依赖于局部红细胞，因此在血管系统上的红细胞分布。在这一简化的描述中没有考虑血管扩张，然而，其可能显著影响颗粒和血液细胞的流动特性，特别是当源自栓塞事件的压力波动时。

对这些物理变量的忠实复制是一个相当大的实验挑战，目前的模型只能模拟影响栓塞性能的物理决定因素的有限范围。例如，由于系统地控制和预测病人特异性血管床的局部血流动力学特征和结构，以前的研究主要集中在粒子物理特性对空间分布和栓塞性能的影响上。

此外，为了克服与动物模型在研究中使用有关的经济、伦理和技术问题，最近的工作重点是开发能够提供可衡量的性能指标的人工模型，以便在不同的栓塞剂之间进行比较。这些模型可以被设计来复制生理目标脉管系统的数量或质量特征，并且通常是为了研究被调查的栓塞装置的一组特定属性的影响而设计的。

4.2 评估栓塞的渗透和迁移

Lewis等人开发了一种实验装置，研究了在二维环境下，水凝胶微球的迁移和闭塞性能^[21]。它由一个具有高纵横比，高度线性变化从555到25micro;m的锥形通道组成。微球被引入到载体流体的流动中，并在40毫米汞柱的入口边界处施加恒定的静压，以模拟类似大小的血管的血压(图8)。

微球迁移到通道中，直到它们受到自身大小的物理限制，无法更深入地穿透。使用这种装置,微球的穿透距离不同了,和小微球(直径范围70 - 150micro;m)观察相比更多的远侧地迁移到更大的尺寸(100 - 300、300 - 500和500 - 700micro;m)。此外，还观察到微球粒径的分散性与穿透性能的重复性的直接关系，表明较小的尺寸分布可能导致栓塞部位的定位一致。该模型大大简化了生理环境。在几何约束条件下，微球流动完全由斯托克斯阻力控制。所以，它提供了一个有用的研究工具，用于评估微球大小和压缩性对穿透性能的影响。

4.3 血管栓塞的模型

为了发展一种生理上相关的血管模型^[71]，Jernigan等人构建了一种肝脏肿瘤血管的人工替代物，由64个硅微通道组成，在两个玻璃板之间排列。通道宽度变化从15.6micro;m(进口)- 20 700micro;m(出口),而通道高度变化从500micro;m(进口)到32micro;m(出口)。这导致平均流体速度与在小动脉中观察到的速度相当。该模型连接到一个加压的代理动脉系统，用于在不同流量下的玻璃或树脂栓塞微球的管理，并且可以旋转以研究对微球的重力效应。摘要针对由刘易斯等人提出的单通道锥形模型，采用了牛顿载流动力学模型，并对其动态黏度进行了调整，以模拟血液的物理特性。利用该模型，作者发现树脂微球比玻璃微球更容易渗透，这是由于较大的树脂微球所经历的较高的斯托克阻力。玻璃微球对倾斜角度的变化更为敏感，因为与周围的载体流体相比，玻璃微球具有较高的密度对比度。然而，作者得出结论，阻力是其模型中微球渗透的主要决定因素。尽管将阻力和重力作用结合在一个单一的实验平台上;该模型没有复制血管系统的几何特征，特别是在通道横断面形状、长度和分支结构的存在方面。此外，相对于微球直径的通道尺寸，在此系统中只能产生较小的栓塞效应。

为了更紧密地复制血管网络的体系结构和相关的微球注入协议,理查兹等人开发了一个近端肝循环使用不同直径的管子(范围6.00 - -2.68毫米)制成的透明聚氨酯树脂模型(图9) ^[58b]。

模型组成的一个入口和五个分支,一并被用来调查聚丙烯微球大小不等的空间分布从106到125 micro;m密度为0.9 -1.1 cm^minus;3。它能控制径向注射部位对粒子分布的影响进行调查。利用该系统，作者证明了通过控制粒子注入位置实现单个分支目标的潜力，并通过计算流体动力学(CFD)模型进一步验证了这一点。研究使用牛顿流体复制体密度和血液粘度，注入恒定流率(对应于600-700的入口雷诺数)。尽管它在评估临床注射过程及其对粒子分布的影响方面有效用，但这仪器并不是用来模拟在临床治疗过程中出现的限制或栓塞效应的。

在Basciano等人的肝脏动脉循环的类似模型中^[72]，对不同密度的放射状微粒子的流动行为进行了模拟，通过在入口边界上施加一种生理上的压力波来模拟出不同密度的放射状微粒子的流动行为(si球体和TheraSpheres)。利用该模型，发现粒子注入的时间动力学对下游粒子的行为有显著影响。具体地说,流入的加速阶段观察波形造成最小径向粒子分散,导致粒径和密度的影响可以忽略不计。然而，在波状的减速阶段，速度的降低导致了粒子轨迹被其物理性质所支配(即:、密度)。在以往的研究中，没有采用这种模型来研究栓塞动力学。

最近，徐等人提出了一种人类肝脏血管系统的平面模型^[73]，以研究栓塞过程中的定量端点。通道直径范围从6毫米(腹腔动脉)到1毫米动脉分支,和生理的静压值(70 - 150毫米汞柱)和流量(200 - 500毫升分钟minus;1到整个肝脏)被复制使用齐次非牛顿流体。采用夹紧阀，通过选定的血管分支阻断流动，并研究颗粒流动栓塞。通过数值模拟验证了该模型的有效性，并用于研究了一种反回流、锥形尖导管的前后颗粒流动力学。确定了导管头端压降与栓塞水平之间的关系，可用于临床确定最佳注射停止点。然而，在其配置中，该模型不允许对栓塞过程的不同阶段进行忠实的动态复制。

为了能够检测微球的流动，Caine等人开发了一种以硅为基础的血管流动模拟器(VFS)，它是一种由4毫米(近端)到0.9毫米(远端)的管道直径从4毫米(近端)到0.9毫米(图10)^[74]。

图10.A）用于评估栓塞剂递送的血管流动模拟器（VFS），突出显示给药参数的效果; B）输送Lipiodol示踪剂期间的血管模型的照片; C）在体内给药期间在透视上的乳剂外观的视觉相似性。 D，E）分别是典型的血管解剖学和血管网络的示意图。 F，G）高速视频仍然在流动微球分布，有利于上下流动通道在垂直设备方向。转载许可。 ^[74]版权所有2015.经许可转载。 ^[76]版权2016，Elsevier。

模型允许对不同栓塞剂的微球空间分布和高通量筛选进行原位监测，其中微球流动取决于粘性、惯性(剪切梯度提升)和重力作用的联合效应。此外，该系统还包含了网状过滤系统，以产生栓塞流量限制，并评估其对微球空间分布的影响。这也可以使逆向流动栓塞可视化，可以用相对注射速度或管理方式来描述。值得注意的是，血管模型与流体泵组相结合，使该平台适合于临床训练。微球诱导栓塞可以通过这个模型生成并可视化，使其适合在不同的栓子装置或临床注射过程中进行对比分析^[75]。最近，作者提出了一种将VFS几何结构与定量函数相结合的方法来分析放射栓子微球的分布。研究发现，脉动流系统与单级分叉结构相结合，可以充分研究材料密度和重力效应的存在^[76]。

4.4微流体栓塞模型

为了揭示和量化栓塞过程的复杂现象，Carugo等人开发了一种微流体模型，该模型由1000微米直径的注射通道和4个出口通道组成(最小直径为200微米)(图11) ^[77]。

图11.A）用于栓塞研究的基于微流体的微通道网络装置的照片。 B，C）装置内实现的单和多微球栓塞的显微镜图像。转载许可。^[77]版权所有2012，Springer.D）在微流体装置内流动的荧光示踪粒子的显微镜图像，紧邻单微球栓塞事件。绿色箭头指示系统流动方向，而浅蓝色箭头指示栓塞通道中残余流体流速的存在。在栓塞微通道内紧邻的栓塞微通道内形成层流旋涡，这是清楚可见的。转载许可。 ^[78]版权所有2015，Elsevier。

该模型是在一层高度透明的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)中通过微细技术制备的。该装置可以与光学显微镜结合，直接观察微球分布和栓塞动力学。值得注意的是，在牛顿流体的连续流中(入口雷诺数=3.6-72)，可以通过注入一个直径在300到900米(图11B，C)的微球PVA微球(珠块)，来产生单和多微球的栓塞形式。一种渗透作用系数被引入来量化在血管网络中接受微球悬浮的能力。值得注意的是，考虑到与其他模型相比较小的通道尺寸，栓塞微球的流动特性受微球约束(壁面相互作用升力)产生的惯性力影响，除了粘性、重力和剪切梯度力。当将不同尺寸的微球在它们的分叉处的分区进行比较时，这些限制的效果是明显的。然而，该模型仅复制了远端肿瘤脉管系统的有限部分，因此不能用于注入治疗相关的栓塞材料或复制临床注射方式，如更大的模型系统(即:VFS)。

利用相同的平台，作者首次揭示了栓塞微血管的流动动力学，其特征是在血管闭塞(图11D) ^[78]形成的腔内存在残余流动栓塞和层状涡旋的形成。然而，体液和微通道的物理特性并没有复制一个生理系统，并且可能影响了实验观察。

尽管存在与血管结构的建模有关的挑战，但我们仍在尝试开发试验平台来研究栓塞颗粒的流动行为和隐匿性行为。这些平台通常被设计用来复制栓塞的一些物理决定因素，以解决栓塞装置或临床程序之间的具体差异。而最近的技术进步(例如快速成型技术可以为病人特定模型的发展开辟道路，简化了目标血管的模拟，因为它们提供了更容易解释的可测量的性能指标。然而，这些简化模型可能阻碍了体外和体内相关的定量相关性(IVIVC)。但是，在某些情况下，质量协议已得到证明;例如，在兔肾栓塞模型中对各种栓塞颗粒进行分段分析，支持采用锥形通道模型提供的二维穿透信息，如果采用径向校正因子。在VFS模型中注入的微球的空间分布在临床管理过程中被密切地复制在体内观察到的空间分布模式。^[74]此外，利用微流基动脉模型获得的现象学观察与之前的动物研究一致^[74]。

目前的模型系统的未来发展可能需要进行量化的研究，如下:

{1}模型通常复制靶血管的近端或远端部分。近端模型适用于研究颗粒的空间分布及其对注射过程的依赖，而远端模型可用于研究栓塞事件及其时空动力学。一个能够将近端和远端血管段整合在单一平台的系统，将使临床管理程序、血流动力学边界条件和栓塞终点之间直接联系。

{2}这种模型的制造代表了一种技术上的挑战，因为血管树的血管密度有很大的变化，即从几毫米(近端)到数十微米(远端)。此外，考虑到减少栓塞颗粒大小的临床趋势，可能需要微制造技术来产生适合栓塞端点的通道。

{3}目前的模型并没有忠实地复制容器壁的力学性能。未来的努力应该集中在模仿这些特性上，因为它们可能对栓塞动力学有显著的影响。

{4}以前的研究已经证明了微球注射(即:，径向位置)对微球空间分布有显著影响，但只有少数模型复制了注射的临床程序。这是一个重要的先决条件，因为它可能允许发展和验证栓塞管理的临床建议。同时还应考虑与栓塞浓度相结合的注射率。

{5}绝大多数的研究都是利用牛顿的血液替代物作为载体液体。未来的研究应使用生物流体(即:由于血液成分可能深刻地影响流体动力场的预和后栓塞，并与栓塞材料紧密地相互作用，因此，血细胞的全血或稀释的悬浮液。此外，必须注意在进行管理之前，对颗粒重新悬浮的临床程序进行复制。,使用造影剂)。

{6}栓塞模型的定量验证需要通过与分析方法的集成来检测和定量性能指标。这些可能包括血流和压力传感单元，以监测栓塞过程不同时间阶段的血流动力学参数(即从注射到血管闭塞)、光学检测和图像分析技术，以跟踪颗粒分布，量化栓塞端点的空间位置，以及流动可视化技术，以确定局部流体动态事件，包括存在/无残留流栓塞、阻塞分支的流动模式，以及逆行流栓塞。

5 微球药物洗脱研究

对于任何含有药物活性的产品，在对任何DEB进行评估之前，有必要了解药物是如何在人体中进行的^[79]。在经管时，DEB首先通过血液流动，由血管内的血液携带。在这个阶段，deb浸泡在能够启动离子交换和药物释放过程的富离子介质中。然而，这仅仅是少数几个瞬间的情况，因为血液由DEB降低的血液流入血管腔内，并且根据所注入的DEB的量可能达到完全停滞(图5中的步骤D和E)。流动的停滞会导致血液在微球周围凝结，而药物释放则是离子扩散的作用，以及从DEB的药物扩散到周围组织的环境。

5.1 微球药物相互作用评估

采用多种实验评价和数学建模方法，对直流珠的离子交换机理进行了详细的研究^[80]。药物和水的分布以及它们在微层结构中的传输现象提供了一些对药物微球相互作用的机制^[80a]。采用等温滴定量热法测定药物珠相互作用的化学计量和热力学^[81]。在单个微球层的药物洗脱研究也使用微流控装置，由微通道网络组成。采用定制显微荧光法和荧光光谱法测定了DC珠中阿霉素洗脱液的时空动态^[78a]。共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)对于评估在珠状结构内的阿霉素等荧光药物的存在和分布特别有用，尽管在高药物浓度下的猝灭效果可以产生产物^[33]。光漂白(FRAP)和荧光相关光谱(FCS)后的荧光恢复可以用来克服这些问题，并通过水凝胶基质揭示药物传输特性的信息^[80]。傅里叶变换红外(FTIR)显微镜也可用于通过切片用切片来创建药物分布的图像^[82]。使用不同药物载荷的珠子，可以构建一个校准曲线，这用于评估组织学切片中残留在组织学切片内的药物的数量^[83]。此外，FTIR还可以用来演示药物和化学功能之间的特定相互作用，因为离子交换中与药物相互作用的部分的拉伸频率发生了细微的变化，这与药物与这些基团的浓度有关^[84]。这些方法提供了关于微米级的详细的行为信息，但是并不能预测来自于栓塞物质的位置的结果，因为这些方法能够评估从生理上相关的微球数量是必要的。

5.2 微球洗脱方法

动脉内的药物传递是一个复杂的模型，在体外模型中，使用标准的USP 1-6仪器来评估药片的溶出度，以证明药物从珠(图12)中释放的相对速率和总范围(图12)，它们与药物在体内释放的关系不大^[79a]。Amyot等人对一种t-仪器方法进行了描述^[85]，试图将药物扩散和对流区结合到血管中，并最终从远处的血管中提取血液^[86]。

微球在仪器内部的深度可以通过多种方式改变扩散距离，从而改变表面的洗脱率^[86]。在许多报道的研究中成功地使用了这一方法，并且在体外实验中，在第24小时的DEB治疗中，药物的血浆水平已经显示出了良好的体外相关性^[35c,79a]。

然而，这个模型并非没有问题，而另一些则采用了USP IV型的设备作为一种快速和可再生的微型球体的模型(图12)^[32a,52b,87]。然而，这种方法也受到了限制，因为一些产品由于通过微球质量和不完全的药物释放而导致的流通量下降，这是一种方法的结果，而不是被研究的DEB的性质^[32a,87c]。另一些人则描述了基于自由流动或样品储存的两种微型化方法的使用，这种方法可以在不同的条件下测量样品的释放率，减少样品，释放介质和废物^[88]。他们提出，由于目标位点的释放介质的低可用性，在体外释放介质中所使用的低剂量可能与体内情况有更好的关联^[88,89]。最近，一种经过改良的流-通过方法被描述为使用一种封闭的微球质量来模拟栓塞，并且可以在洗脱过程中考虑到微球的尺寸变化^[90]。而在血液中释放的药物依赖于微小的球体的大小(表面区域的体积)以及在含有微球体的暴露的药物的绝对浓度的情况下，一旦在一个闭塞的质量中，它的影响很大程度上依赖于离子的离子浓度(或者说它们流经系统的速度)而这个方法已经被证明是对体内药物释放的预测^[90]。与早期给药阶段相关的特定洗脱动力学(其通常与药动学研究中最高的血浆轮廓相关联)目前正在使用图10所示的血管流系统的改型进行研究。

5.3 体外细胞培养评估微球效能的方法

细胞活力测定法是用一种或几种药物组合在一起，并通过时间测定药物洗脱到培养基中对细胞存活的影响^[91]。这些研究为我们提供了一些信心，我们认为这种药物可以随着时间的推移在生物培养基中释放，并对细胞产生预期的效果。低氧的影响也被研究使用在体外的PK / PD模型中^[92]，结合了在各种流动条件下的细胞的DEB暴露的研究，以及药物类型^[87a,92c]具有将缺失的生物元素提供到体外试验的潜力。在对不同器官对药物化合物的反应中，对移植细胞的检测取得了优异的进展^[93]，然而，在将这种生物分子相互作用与栓塞分娩相关的物理条件进行整合的过程中，几乎没有进行任何工作。虽然有许多体外试验方法用于评估栓塞剂，但仍有生物检测的基本要求。这可能是免疫组织-相容性，肿瘤杀伤率，或级联反应的形式，这些反应目前过于复杂和多面化，无法在体外有效地模拟^[94]。然而，血管再生芯片模型可以提供一个实验平台，用于研究珠子的物理性质和流动行为对生物效应的影响。

5.4 用光谱方法进行药物传递评估

体外建模只能提供指导信息，而血浆药代学研究提供了最有效的药物释放到系统循环后的应用，因此估计了药物不良副作用的可能性。有趣的是随着时间的推移，药物的积累会进入目标组织。对于高荧光的阿霉素，这一研究采用了荧光显微技术^[29]或显微荧光法^[83]对含有微球组织的组织切片进行了研究。舒尼替也是荧光的，它在组织中的分布已经被荧光显微学研究过，与之相对的是，由矩阵辅助的激光处理/离子束/离子束/质谱检测/质谱(maldi-srm/ms)成像^[95]。此外，含有布洛芬，多克鲁比辛，和伊立诺克的小剂量在体内的各种各样的栓塞模型和残留药物在特定的时间点被检测到，用红外线显微光谱学的技术进行了量化^[82b,83]。在第一个小时内，大量的药物被释放到周围的组织中，并且可以从DEB表面扩散几百微米^[29,83,96]。与单个微球相比，更多的药物被从微球团中释放出来，因为它们是药物的巨大蓄水池。在一些研究中，在动物模型中显示，大约70%的负载剂量在第一周内被释放，在一个月内达到90%-100%^[29,83]。有人认为，可能有一种组织剂量的最大值，在组织中，多克鲁比斯的释放率是由扩散和局部离子浓度控制而不是DEB的释放特性，而是较高剂量延长药物释放期的时间。目前正在对组织模拟模型进行研究，因为它们在药物装载微球的限制洗脱分析中使用。随着时间的推移，扩散距离与之前的组织学分析的一致，这将使快速和简单的分析工具能够测量各种特征，如包装体积、新型化学反应，以及外部物理刺激(如超声波)对改进的洗脱动力学的影响。

6 对微球微球发展的调控展望

微粒或微球用作栓塞剂本质上是永久性的,归入医疗人工栓塞设备(AED)。它们在欧盟中被作为一个类iibin -在医疗器械指令MDD 93/42/EEC和美国作为II类血管和神经血管栓塞装置，作为其主要的行动模式(PMOA)，作为一种血管的物理闭塞。由于PVA颗粒已经被用来表示超过40年的容器的一般栓塞，因此他们提供了一种比较装置，以便后续的下一代产品中获得批准或许可，在相当大量的基础上使用。因此，在本综述中所述的一些测试方法，是由于制造商需要比较基准数据来证明其产品的性能特征与相应的同类产品同类结果而发展起来的。

随着栓塞装置的新特性的增加，需要额外的举证来证明该设备的持续安全性和新产品的适当的风险收益配置文件。自然,设备由新材料至今未测试的植入需要完整的生物相容性评价和毒性,一般根据国际标准中描述的测试制度ISO10993-1”医疗器械生物学评价- 1:评估和测试在一个风险管理过程”(FDA指导发布了2016年6月16日)。在某些情况下，也可能需要临床数据。简单的线扩展，例如，其他尺寸范围，可以通过补充到CE标记的设计档案或额外的510(k)应用程序，并有适当的证据帽，这些变化不会引起额外的安全问题，并且该设备在其预期使用中仍然有效^[21]。除了考虑有关新材料，还必须有证据表明，增加辐射不透明度不会对微球的其他性质产生不利影响，而且该装置仍易于在阴极射电实验室中处理和管理^[22]。医生在临床实践中使用的产品和指导是由监管机构提供帮助，采用全面的可用性设备和人为因素的研究相关的“使用”测试(“人为因素和可用性工程应用到医疗器械,”FDA指南发布了2016年2月3日和BS EN 62366:2008 A1:2015”应用——cability可用性工程医疗设备”)。对设备生物可降解性或生物吸附特性的监管观点更为复杂，也可能与设备在体内分解的速度有关。所以有必要了解和演示设备的材料是如何被分解的以及这些材料是如何被分解的，最终结果会从体内排出。这可能是一项重要的工作，通过放射治疗的研究，我们建议在被淘汰的躯体中追踪分解产物的命运^[97]。对于一些资源有限的制造商来说，这项事业可能有过高的障碍，许多厂商选择使用聚乳酸/糖精(co)聚合物作为其设备的基础，因为它们的分解产物和消除途径是监管机构所熟知的，而且需要较少的证据。当然，这也会抑制产品的创新。一个例子是Occlusin 500生物可降解栓塞微球^[20c]，在2009年12月被FDA批准，基于510(k)应用与栓子(不可降解)栓塞微球的实质等效。由于8种成分的合成物是已知的(聚类(含乳酸)和牛胶原蛋白)，降解速率慢(3个月)，这一产品被认为是安全的，与不可降解的谓词设备相当。

当考虑到栓塞微球与药物的结合时，就像在德布斯的案例中一样，为了确定PMOA，采用了一种常规的方法。设备组件的意图仍然是血管的物理闭塞，而药物成分则是在局部释放，以具有特定的药理作用和生物效应，例如，抗肿瘤作用。FDA认识到，复合产品(在患者使用时的药物、设备或生物制剂的任何组合)^[98]在复杂性上不断发展，并引入了联合产品办公室(OCP)来解决这些问题。我们提出了一种指定(RFD)程序的要求，允许制造商向OCP提交他们所提议的组合产品的描述，主要是药物、设备或生物，以开始围绕其分配的讨论。食品及药物管理局也认可了这种产品的生产过程中所面临的挑战，鉴于不同的标准可以被应用于产品的PMOA的观点并提供了指导(对工业和食品及药物管理局员工的指导:目前生产的联合产品的生产实践要求，2015年1月发布的指导草案)于欧洲的监管情况，DEBs与主要的行动模式--血管的闭塞，以及医生将药物装入微球的意图被视为第III类产品。预载微球确实包括一种药用产品作为一个整体成分，因此被作为组合产品加以管理。然而，这种药物的存在可能会改变产品的风险收益情况，而获得监管部门批准这些类型的组合产品所需的临床证据水平，对制造商来说可能是非常广泛和昂贵的。

7 总结

我们对目前栓塞微球的进展进行了总结，概述了其发展过程中涉及的主要因素，以及在其描述中应用的各种工具和技术，以获得对其表现和行为的评价，为患者的最终治疗做准备。在这样做的过程中，我们强调了一些可能需要进一步检查的因素，以提高我们对这种高度动态的临床程序的独特物理性质的基本认识。

但是显然，我们有必要进行更多的定制测试，以帮助更好地预测临床表现，并在符合3R原则的情况下，减少不必要的动物试验。一个缺乏详细研究的领域需要在管理过程中对所经历的流动力学，以及标准化管理参数下设备的方向性和终端位置的建模。这将提高我们对程序变量的理解和在脉管系统内的栓塞装置的分布、终点效应以及其他影响治疗整体效果的因素。

对于DEBs来说，仍然缺少一种能够充分预测栓塞性肿瘤中的药物扩散的药物洗脱测试方法。虽然有多种方法可供选择，但还是需要结合不同的方法来充分了解药物释放的早期、中期和晚期，从管理的角度了解到到数月后的栓塞情况。事实上，药物洗脱的早期阶段发生在DEB被运送和通过血管的过程中，目前的方法中尚未考虑到的一种释放阶段，可能是确定峰值血浆药物浓度和药物相关不良事件。

随着临床实践的不断发展，栓塞微球的持续发展，在设备中设计了额外其他功能，为用户提供附加功能，例如成像能力，使得设备的位置可以在体内和体外进行追踪。每个增加的功能都需要特定的测试方法来测量，监测和预测装置在体内的性能和长期安全性。从今以后，测试方法的发展本身将需遵循3R原则的平行进化，保持道德和临床实践的相关性。

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资料编号：[82035]

用于栓塞治疗的微球表征方法的发展综述

1 微球在先进的医疗保健的应用

1.1 微球治疗性栓塞治疗

表一：市场上现有的商业栓塞微球概述（在这次审查时）。对于每种试剂，报告材料组成，尺寸和其他特定性质。

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