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奥洛他汀原料药的质量研究

盐酸奥洛他定(英文：Olopatadine Hydrochloride)是由日本东京的协和发酵工业株式会社研制的一种新型抗过敏药，即阿洛刻（Allelock），具有广泛的药物作用，如组织胺H₁受体拮抗剂作用，化学介质抑制作用，速激肽释放抑制作用和嗜酸粒细胞浸润抑制作用^[1]。用于治疗变应性鼻炎、荨麻疹、皮肤病（湿疹、皮肤炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常型干癣、多形性渗出红斑）伴发的瘙痒。在协和发酵工业株式会社的授权下，日本爱尔康(Alcon)公司引入并将其开发成0.1%滴眼液，是一种选择性H₁组胺受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂，适用于治疗过敏性结膜炎的体征和症状^[2]，帕坦洛（Patanol）于1996年12月获FDA批准，已在30多个国家上市。本文对奥洛他定进行全面的质量研究，建立奥洛他定性质、鉴别、检查、含量及有关物质的测定方法，为原料在生产过程中的质量控制提供依据做综述。

1.药物的性质与用途

变应性鼻炎、荨麻疹、过敏性结膜炎是常见的过敏性疾病，过敏反应性疾病是机体受抗原性物质刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱，即病理性的免疫反应疾病^[3]，近代医学揭示了反应的本质，将此反应称之为抗原-抗体反应。目前治疗此类疾病，多进行全身抗组胺治疗^[4]。盐酸奥洛他定是一种高选择性的外周H₁受体阻断剂，具有抗组胺和抗变态反应活性，属于第二代非镇静性抗组胺药，具有半衰期长，副作用小的特点，是新一代的抗过敏首选药^[5]。本品目前有两种制剂形式：奥洛他定滴眼液（Olopatadine Hydrochloride Eye Drops）和奥洛他定片（Olopatadine HydrochlorideTablets）的，片剂（白色）用于进行过敏性鼻炎、荨麻疹等伴发的瘙痒的治疗，滴眼液为无色至微黄色澄明液体，适用于过敏性结膜炎。

盐酸奥洛他定^[6,7]：该品为11-[(Z)-3-(二钾胺)丙烷]-6-11-二氢二苯[b.e]庚英-2-乙酸盐，分子式：C₂₁H₂₃NO₃HCl，分子量：373.87，英文名称：11-[(Z)-3-(Dimethylamino)propylidene]-6-11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-aceticacid hydrochloride，结构图^[8]如图1。其合成路线较长，可能引入异构体，并有某些中间体的残留^[9]，所以需要对其原料药进行质量研究，以便更好地控制奥洛他定原料药的的质量。

图1 盐酸奥洛他定的化学结构

药理学研究：奥洛他定为选择性H₁受体拮抗剂, 无H₁受体拮抗剂类抗过敏药常见的中枢神经系统抑制及心脏毒副作用^[10]，能够抑制化学递质的产生及游离，对神经递质速激肽的游离也有抑制作用。具有的药理作用有：（1）、抗组胺作用；（2）、体内抗过敏作用；（3）、影响化学递质的产生及游离过程；（4）、抑制速激肽的游离。

药代动力学：单次口服盐酸奥洛他定片后尿中可检测到原形药物的排出,排泄量也随着给药剂量的增加而增加,服药后48ｈ内的平均排泄量约为54.6%^[11]。在人类局部滴眼后，只有极少量奥洛他定进入全身循环，血浆药物浓度低于可检测值（0.5 ng/mL）^[12]。

2.高效液相色谱法