毕业论文课题相关文献综述

文 献 综 述

盐酸齐拉西酮固体分散体的制备

盐酸齐拉西酮是新型非典型抗精神病药[1]，是继氯氮平（clozapine）、利培酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）和哇硫平（quetiapine）之后，全球上市的第5个非典型抗精神病药物（《世界临床药物》）[2]。也是目前唯一对NE、5-HT再摄取都有抑制作用的非典型抗精神病药。盐酸齐拉西酮用于治疗精神分裂症[3]。对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效；对精神分裂症相关症状（包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会）有效。

药理作用:齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同[4]。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力[5]，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用[6]，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对5-羟色胺和甲肾上腺素的再摄取。

药代动力学：口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢^[7]，仅少量原形药经尿液（1%）和粪便（4%）排泄。齐拉西酮主要经3种代谢途径消除、生成4种主要的循环代谢产物 ：苯并异噻唑（BITP）亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为20%和66%，血清中原形齐拉西酮约为44%。

盐酸齐拉西酮属于高亲脂性难溶解性药物[8]，在BCS分类中属于ClassⅡ[9]，目前，服用盐酸齐拉西酮胶囊，吸收效果有明显个体差异，吸收效果受食物影响较大。我们首先假设在空腹的情况下盐酸齐拉西酮的吸收受药物溶解速度的影响，因此通过制备盐酸齐拉西酮固体分散体[10]，增加盐酸齐拉西酮的溶解度，降低或减小食物对药物吸收的影响。

固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统[11]。药物在载体中的粒径在0.001～0.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度[12]。PEG毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，故最为常用。PEG熔点低（55℃～60℃），一般采用熔融法制备其SD，有时也采用溶剂法。Ozkan等制备了依托度酸－PEG速释固体分散体，结果表明，溶剂法制备的SD溶解效果比熔融法制品好。选用PEG6000效果最佳，药物：PEG6000溶解效果最好，在10分钟内溶解60%以上，贮藏9个月SD中无定形态没有改变。Betageri等发现采用溶剂－冷冻干燥法制备的格列苯脲－PEG固体分散体比熔融法制品释药快[13]，大幅度增加了格列苯脲的溶出度。

特点： 　　　

1）载体使药物处在高度分散状态。　　　

2）强亲水性载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；难溶性载体可延缓或控制药物释放；肠溶性载体可控制药物于小肠释放。