毕业论文课题相关文献综述

文 献 综 述

HPLC法测定塞来昔布凝胶剂的含量

塞来昔布由法玛西亚公司和辉瑞制药有限公司共同研发，1999 年获得美国FDA批准上市，2001 年在中国上市^[1]。塞来昔布是环氧酶-2（COX-2）高选择性抑制剂，是第一个新一代COX-2抑制剂，能阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎镇痛及退热作用^[2]。目前市场上只有口服塞来昔布胶囊和片剂销售, 但口服后易发生胃肠道不良反应和心血管风险^[3] 。为了避免其胃肠道反应和口服首关作用, 达到增强疗效, 降低不良反应的目的^[4],开发塞来昔布局部外用凝胶剂就显得很有意义。本文就其理化性质、临床应用以及高效液相色谱法做一综述。

1. 塞来昔布简介

塞来昔布化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，分子式是 C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S,分子量为 381.38,化学结构式见附件。塞来昔布由法玛西亚公司和辉瑞制药有限公司共同研发，1999 年获得美国FDA批准上市，2001 年在中国上市。塞来昔布是环氧酶-2（COX-2）高选择性抑制剂，是第一个新一代COX-2抑制剂，能阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎镇痛及退热作用。研究表明与传统非甾体抗炎药相比，治疗量的塞来昔布对COX-1 几乎不抑制，使由于抑制COX 而引起的胃肠道不良反应的发生率显著下降^[5-7]。

塞来昔布药理作用及临床应用：塞来昔布是一种新型非甾体抗炎药(NSAIDs) , 也是一种高选择性环氧化酶-2 ( COX-2)抑制药, 传统的NSAIDs类药物主要是通过抑制COX进而抑制PGs的合成而发挥活性^[8]。COX-2选择性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，故不能对其产生抑制作用；但此类药物仍能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2通道，不仅能与120位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此以共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。因此COX-2选择性抑制剂的胃肠道不良反应大大小于传统的NSAIDs类药物, 且能阻止前列腺素(PGs)类物质的产生, 从而达到抗炎、镇痛及退热作用; 临床上主要用于骨关节炎和风湿性关节炎, 也可用于外周和中枢镇痛^[10] 。

药代动力学：塞来昔布口服吸收好、迅速，血浆蛋白结合率约97%，空腹约2小时-3小时达到血浆峰浓度，通过肝脏代谢，其半衰期为8小时-12小时，清除率约为500ml\ 分钟，连续给药5天内可达到稳态血药浓度^[11]。塞来昔布与高脂食物同服，会延迟1 至2 小时达最高血药浓度，同时总体吸收(AUC)会增加10%到20%。在空腹状态下，剂量超过200mg 时，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cmax和AUC 与剂量成正比增加的关系均减弱。塞来昔布与抗酸剂（铝剂和镁剂）同服，其血药浓度会降低，Cmax 下降37%而AUC 下降10%。塞来昔布剂量高至200mg 每日两次时，服药时间不受进食时间的影响^[12]。高剂量400mg每日两次时应与食物同服以增加吸收。塞来昔布主要经细胞色素P450 2C9 代谢。已证实其在人体血浆中的三种代谢产物，醇、相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物。这些代谢产物没有抑制COX-1 或 COX－2 的活性。根据病史在已知或怀疑有P450 2C9 代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔布，因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高^[13]。临床前研究表明，塞来昔布可通过血脑屏障，塞来昔布的消除主要在肝脏代谢形成无活性的代谢产物,仅有少于3%剂量的药物以原型从尿和粪中排出^[14]。服用单剂同位素标记的药物后，57%从粪中排出，27%从尿中排出。尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸(剂量的73%)，少量的葡糖苷酸从尿中排出。由于药物溶解度低使吸收过程延长，导致药物半衰期(t1/2)差异较大。空腹情况下，有效半衰期约为11 小时。表观血浆清除率 (CL/F) 约为500 ml/min^[15]。

2、塞来昔布凝胶剂

目前市场上只有口服塞来昔布胶囊和片剂销售, 但口服后易发生胃肠道不良反应和心血管风险。为了避免其胃肠道反应和口服首关作用, 达到增强疗效, 降低不良反应的目的,开发塞来昔布局部外用凝胶剂就显得很有意义。

塞来昔布研究前景：近年来，国内外大量研究表明，环氧化酶－ 2( COX － 2)在许多肿瘤中高度表达，它与肿瘤的发生、发展和转移有密切的联系，抑制肿瘤中COX － 2 的表达，具有抗肿瘤作用^[16]。塞来昔布为高选择性的COX － 2 抑制剂，已在多种肿瘤的预防和治疗中发挥重要作用^[17]。大量研究结果表明塞来昔布可能是重要的预防和治疗癌症候选药物而且在抗癫痫方面发挥不可估量的作用，为实验室研究结果为COX － 2 选择性抑制剂的应用乃至新药研发提供理论依据^[18]。