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HPLC法测定利培酮中痕量1-乙酰基-4-哌啶酰氯的含量

利培酮（Risperidone）是一种新型的非典型抗精神病药物，为苯并异恶唑衍生物，具有D2受体和5-HT2受体平衡拮抗作用，对精神分裂症阴性症状及阳性症状均有良好的疗效，且副反应轻微[1]。它不仅能缓解精神阴阳性症状，还能够缓解认知和心境症状[2]。利培酮是比利时杨森制药公司于1992年开发上市的一种治疗精神分裂症的新药，其商品名为维思通片，目前已批准在美国、英国、加拿大等21个国家和地区销售[3]。以下就利培酮的性质、药理毒理作用、药代动力学等；HPLC的系统认识；测定含量必要性做一个综述。

1、利培酮性质简介

（1）药理作用

利培酮是一种具有独特性质的选择性单胺能受体拮抗剂，与5-羟色胺（5-HT2）和多巴胺（D2）受体有很高的亲和力也可与肾上腺素α1受体结合[4],并以较低的亲和力与组胺H1受体、α2受体结合,但不与胆碱能受体结合。作为强力的D2受体拮抗剂，利培酮可改善精神分裂症患者的症状而较少引起运动性抑制和强直性昏厥的副作用。对中枢系统的5-羟色胺和多巴胺受体拮抗作用的平衡可减少利培酮锥体外系副作用的发生。作为5-HT2的强力拮抗剂，利培酮在体内可抑制5-羟色胺引起的支气管痉挛。对D2、α1、H1受体的拮抗可对正常人产生镇静、瞌睡、催眠等作用；在精神病人，它可使紊乱的睡眠结构正常化。

利培酮结构如图（1）：见附件

（2）毒理作用

锥多外体系反应[5]：主要表现为肌强直、静坐不能与急性肌张力障碍。但利培酮所致的症状多轻微,一般随着治疗继续而耐受或消失,个别患者需合用抗帕金森病药物或换用其他抗精神病药物。体重增加：其机制[6]可能与神经递质和神经内分泌有关。抗精神病药物能改变血浆皮质醇的浓度,具有抗肾上腺、阻断DA受体以及拮抗5-HT、组胺作用等可以使食欲增加,精神分裂症患者多在家修养或住院治疗加之镇静作用又可使活动减少,多种因素联合作用引起患者体重增加[7]。心血管系统:GluaiS等[8]研究发现利培酮通过减少兔心肌细胞K干电流而延长心肌细胞动作电位,此试验可用来解释一些患者服用利培酮后QT延长的现象及提示临床应注意潜在发生心脏不良反应的危险。内分泌改变:利培酮可引起血清泌乳素水平升高而导致内分泌改变,并由此引起月经不调、泌乳、勃起障碍等症状。利培酮提高患者泌乳素水平的机制可能与它对D2受体的阻滞降低了DA对泌乳素的抑制作用,而对5-HT2受体的阻断降低了5-HT对泌乳素释放的刺激作用,这2种作用之间相互平衡的结果使服用利培酮的患者血清中泌乳素水平升高[9]。

（3）药代动力学

利培酮（RIS）口服吸收快，1小时后血药浓度达高峰。该药主要通过两个途径代谢：1）四氢吡啶吩环7,9位上羟化；2）N-去烷基氧化，产生两种酸性代谢产物，RIS衍生物及9-OH-RIS[10]。给健康者服用标记过的RIS，发现70%的的放射性物质从尿液排出，15%从粪便排出。9-OH-RIS是最重要的代谢产物，站尿液排出量的31%，在血浆中含量也最高。口服RIS1小时后，血浆中主要为原型药及9-OH-RIS，24小时后，血浆中不能检测到原型药，而9-OH-RIS占血浆放射性物质总量的70%-80%[11]。

（4）临床应用