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文 献 综 述

帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium，1)，化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐(分子式为C₁₉H₁₈N₂O₄SNa)，是Pharmacia（法玛西亚）公司研发的首个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，帕瑞昔布钠作为水溶性的前体药物，在体内可迅速完全转化为伐地昔布（Valdecoxid）^[1]。

帕瑞昔布的药理作用为：伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程,现有COX-1和COX-2两种异构体。研究表明COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能（诱导发热，痛觉及认知功能）有关。此外COX-2还有助于溃疡愈合。已发现COX-2存在于人体胃部溃疡组织的周边，但未确定COX-2与溃疡愈合之间的相关性。对血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1抑制作用的非甾体抗炎药和COX-2选择性抑制剂之间的抗血小板活性具有临床显著差异。COX-2选择性抑制剂降低组织（包括内皮组织）前列腺素的生成，但对血小板血栓烷素没有影响。尚未确立上诉观察结果的临床相关性。帕瑞昔布钠2002年在欧洲上市。临床主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗^[1]。

帕瑞昔布药代动力学为：吸收：帕瑞昔布单次给药后，在临床剂量范围内，以血药浓度-时间曲线下面积以及峰浓度两项指标代表的伐地昔布的暴露水平近似线性表达。帕瑞昔布1天给药2次，静注剂量不超过50mg及肌注剂量不超过20mg的情况下，其AUC与Cmax之间呈现线性关系。帕瑞昔布1天给药2次，在4天内可达到伐地昔布的稳态血药浓度。

分布：静注后，伐地昔布的分布容积约为55升。血浆蛋白结合率在最高推荐量（80mg/天）时达到98%。伐地昔布（而非帕瑞昔布）可广泛分布于红细胞内。

代谢：帕瑞昔布在体内快速而且几乎完全地转化为伐地昔布和丙酸，血药半衰期约为22分钟。伐地昔布的消除在肝脏内通过多种途径广泛进行，包括细胞色素P4503A4与CYP2C9同工酶代谢以及磺胺葡萄糖醛化（约20%）。已在人体血浆中确认伐地昔布的一种羟化代谢物（经CYP途径代谢）也具有抑制COX-2作用，它的体内浓度相当于伐地昔布浓度的约10%。由于这种代谢物的浓度较低，因此给予治疗剂量帕瑞昔布钠后，并不期望这种代谢物发挥重要的临床作用。

消除：伐地昔布主要在肝脏内消除，少于5%的伐地昔布通过尿液以原型形式排泄。尿液中未检测到帕瑞昔布的原型物质。给药后，约70%的药物以非活性代谢物形式经尿液排泄。伐地昔布的血浆清除率（CLp）约为6L/小时。静注或肌注帕瑞昔布钠后，伐地昔布的消除半衰期（t1/2）约为8小时。

肾功能损伤：不同程度肾功能损伤的患者静注帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均从血浆中快速消除。由于肾脏消除不是伐地昔布主要的消除途径，即使在严重肾功能损伤或依赖透析的患者中也未发现伐地昔布清除率的改变。

肝功能损伤：中度肝功能损伤并不引起帕瑞昔布-伐地昔布转换速率或转换程度的降低。对于中度肝功能损伤的患者由于伐地昔布的暴露水平可升高至正常范围的两倍以上，故帕瑞昔布的初始剂量应减至常规推荐量的二分之一，且每日最高剂量降至40mg。目前尚未对严重肝功能损伤的患者用药状况进行研究，因此不推荐这类患者使用帕瑞昔布。

帕瑞昔布钠是COX-2抑制剂^[2]可以做成注射剂。传统的NSAIDs大部分是口服药物，由于胃肠道、血小板的不良反应限制其在术后急性疼痛的应用，而且对于术后恶心、呕吐和不能进食的患者不是理想选择。帕瑞昔布是能通过静脉注射或肌肉注射的选择性COX-2抑制剂，用于控制外科手术和创伤的急性疼痛^[3]。此外帕瑞昔布还可以代替吗啡类镇痛药而无成瘾性，耐受性等副作用。所以帕瑞昔布是非常具有应用前景的药物，相信在不久的将来它们会在抗炎药市场上占居主导地位。

对于帕瑞昔布的合成工艺与专利申请，国内外也进行了一些研究与探索。本品为辉

瑞制药开发用于成人术后疼痛的短期治疗的注射用冻干粉针剂。于2002年3月22日在欧盟（英国）申报上市。2008年5月辉瑞公司的注射用帕瑞昔布钠（20mg、40mg）在我国上市。2013年8月四川科伦药业有限公司注射用帕瑞昔布钠在审评。紧接着江苏恒瑞制药有限公司和齐鲁制药公司于2013年10月15号帕瑞昔布钠新药专利申请。帕瑞昔布钠的化合物专利：已授权，专利有效期至2017年4月10日。其合成方法专利：有专利已授权，有效期至2022年10月1日。合成方法方面，2012年10月24日，海南霞迪制药有限公司申请了专利^[4]。发明的合成路线为：以1,2-二苯基乙酮为原料，经过磺化反应得到1-苯基-2（4-磺酸基苯基）乙酮。在碱存在条件下，和乙酰氯缩合，制备1-苯基-2-（4-磺酸基苯基）-2-乙酰基乙酮。然后与盐酸羟胺环合，得到4-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑）苯磺酸，再氯化，氨解反应制备伐地昔布，最后与丙酸酐反应合成帕瑞昔布，如图1：

图1

本发明原料容易获得，操作简便，反应条件不苛刻，该方法具有一定的工业价值。2011年12月25日天津市嵩锐医药科技有限公司申请了供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物的发明专利^[5]。该发明是一种稳定的供注射用帕瑞昔布钠药物组合，该药物组合具体包括帕瑞昔布钠和注射用的附加剂，其中附加剂至少含有PH=7.8～8.0的磷酸盐缓冲液。其它附加剂用甘露醇和氢氧化钠。其稳定性良好，PH稳定，皮肤刺激也小。同时方便运输，贮藏，为临床用药提供合理的制剂处方和制剂工艺，易于实现产业化。2013年3月7日深圳市资福药业有限公司申请制备帕瑞昔布制备的另一种方法的专利^[6]。此法包括在二异丙基苯∕四氢呋喃体系下，二苯乙酮肟与乙酸乙酯反应生成4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的步骤。该方法还包括4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑和卤代磺酸反应和氨解得到伐地昔布的步骤。此方法还包括由所制备的伐地昔布和丙酸酐反应制备帕瑞昔布的步骤，如图2：

图2

与现代技术相比，此方法起始原料成本低，工艺过程简便可行，设备要求不高，具有工业化大规模生产的优势。

除了上述已经申请专利的合成方法外，我们还可以通过研究其它的原料或途径来合成帕瑞昔布，选择更加简便，经济，优化的合成路径^[7]。例如：①:用1-苯基-0-甲基肟-2-丁炔-1-酮与氯化碘在二氯甲烷中环合得3-苯基-4-碘-5-甲基异嗯唑，3-苯基-4-碘-5-甲基异嗯唑与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)苯磺酰胺在KHCO／PdCl₂作用下反应制得伐地昔布^[8]。伐地昔布与丙酸酐在硫酸作用下反应生成，经氢氧化钠乙醇溶液中成盐制的帕瑞昔布^[4]。如图3：

图3

此方法虽然步骤少但是，原料不易获得并且氯化碘比较活泼不易控制。②: 2-羟基-4-苯基-3-丁炔经溴素／三苯膦的二氯甲烷溶液体系溴代得2-溴-4-苯基-3-丁炔，2-溴-4-苯基-3-丁炔在N-羟基邻苯二甲酰亚胺和DBU催化下与水合肼反应生成2-羟肟-4-苯基-3-丁炔，2-羟肟-4-苯基-3-丁炔再与氯甲酸异丙酯反应生成N-[(1-甲基-3-苯基-2-丙炔-1-基)氧基]-1-氨基甲酸乙酯，N-[(1-甲基-3-苯基-2-丙炔-1-基)氧基]-1-氨基甲酸乙酯与N-碘代丁二酰亚胺在BF一EtO体系中反应制得3-苯基-4-碘-5-甲基异嗯唑，3-苯基-4-碘-5-甲基异嗯唑与4一(氨基磺酰基)苯基硼酸在Pd(dba)₂／PPh₃条件下反应得伐地昔布^[9]。伐地昔布与丙酸酐在硫酸作用下反应生成，经氢氧化钠乙醇溶液中成盐制的帕瑞昔布^[4]。如图4：

图4

此方法步骤较多，所用试剂较多且毒性较大，比较昂贵。不易于工业化生产，没有应用的价值。③: 1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-丙炔与1-氯苯甲腈醇在碳酸氢钾的乙二醇二甲醚中反应生成5-甲基-3-苯基-4-(4，4，5，5一四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异恶唑，5-甲基-3-苯基-4-(4，4，5，5一四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异唑与对溴苯磺酰胺在K₃PO₄／[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯催化下反应生成伐地昔布^[10]。伐地昔布与丙酸酐在硫酸作用下反应生成，经氢氧化钠乙醇溶液中成盐制的帕瑞昔布^[4]。如图5：

图5

此法原料不易获得，比较昂贵，并且收率不理想，工业价值不高。

参考文献：

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