毕业论文课题相关文献综述

文 献 综 述

引言

氯吡格雷( Clopidogrel ) , 化学名( S ) - A -( 2 -氯苯基) -6 , 7 -二氢噻吩并[ 3 , 2 - c] 吡啶-5( 4 H )-乙酸甲酯,英文名methyl( ) -(S) - A -( o -chlorophenyl ) -6 ,7 -dihydrothieno [ 3 , 2 -c ] py r- id i n e -5 ( 4 H ) -ace t at e , 系一种血小板抑制剂^[1]。氯吡格雷（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ），是由法国Ｓａｎｏｆｉ公司于１９８６年研制的一种抗血小板凝结剂药物。氯吡格雷硫酸氢盐有６种晶型，它们在理化性质和临床效果方面有较大差别。其中，Ⅰ型和Ⅱ型没有包含溶剂，可以入药，Ⅲ～Ⅵ型由于包含了溶剂分子，不能入药。由于氯吡格雷的疗效好，不良反应少，其用量在不断增加，Ｓａｎｏｆｉ公司在１９９８年对入药晶型申请了专利保护。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的广泛关注。1997年11月17日^[2]，美国FDA批准赛诺菲公司生产的硫酸氢氯吡格雷片( 商品名: Plavix ) 可用于心梗后卒中后和确诊的外周动脉疾病( PAD)2001年，硫酸氢氯吡格雷片( 商品名: 波立维) 在我国上市，本品为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制二磷酸腺苷( ADP) 与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GP b/ a复合物^[3-8]，从而抑制血小板的聚集 本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性 本品通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响，主要用来预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心脑及其他动脉的循环障碍疾病。氯吡格雷Ⅰ型和Ⅱ型的制备，主要对溶剂、反应时间、硫酸用量进行了考察，得到了晶型制备条件；但是对晶型制备中析晶温度、成盐温度的研究相对较少。本实验在氯吡格雷硫酸氢盐晶型制备的基础上，制备了氯吡格雷Ⅰ型和Ⅱ型，重点对结晶的过程进行了考察，分别从析晶温度、成盐温度确定晶型制备的条件，并通过熔点和Ｘ粉末衍射图谱（ＸＲＤ）对氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ型和Ⅱ型进行区分。

1 游离的氯吡格雷碱的合成

在干燥空气或惰性气体保护下^[9]，将氯吡格雷盐与有机溶剂混合，加入水，在搅拌条件下与缚酸剂中和反应一小时，控制反应温度，测得上层溶液PH值大于7时静置分层，分出有机相，并用有机相萃取水相，最后合并有机相，回收溶剂至干和浓缩，得到氯吡格雷游离碱。其中所述氯吡格雷盐^[10]包括氯吡格雷樟脑磺酸盐，氯吡格雷盐酸盐，氯吡格雷氢溴酸盐，氯吡格雷盐酸盐，氯吡格雷硫酸盐，氯吡格雷碘酸盐或氯吡格雷磷酸盐。所述有机溶剂^[11]选自二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷，异丙醚，甲叔基丁基醚，乙醚或乙酸乙酯。所述缚酸剂^[12]选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾。

2 氯吡格雷硫酸氢盐的制备

包括下列步骤^[13]：a.将氯吡格雷盐与有机溶剂和水混合，加入缚酸剂反应，生成氯吡格雷的游离碱，水层用有机溶剂溶剂萃取，合并有机相，浓缩；b.向氯吡格雷游离碱中加入酮溶剂，向其中滴加硫酸，滴加完毕后升温至20~50度保温搅拌，过滤并洗涤，湿品在50~55度真空干燥，得到产物Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐，其中所述酮溶剂选自五碳酮或六碳酮。该方法对得到的Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐及含0.5%Ⅱ型的Ⅰ型氯吡格雷标样进行了2-Theta角12-14度对比测试^[14]，扫描所得的谱图显示该方法的样品不含有Ⅱ型杂质。由此可见，用酮系列溶剂可以制备得到晶型纯度为100%的Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐^[15]。该方法在结晶过程中加入了适量的晶种，结晶速度得到了明显的提高，五个小时左右即可完成。

3 本课题的方法

在制备氯吡格雷的基础上探究硫酸氢盐的晶型。我们初步选用的溶剂分为单溶剂和混合溶剂^[16]，单溶剂主要为：乙酸乙酯，乙醚，丙酮等。混合溶剂为：乙酸乙酯和丙酮，乙酸乙酯和乙醇，乙酸乙酯和甲醇等。在三口烧瓶中加入氯吡格雷游离碱，用乙酸乙酯溶解，冷却至0℃后缓慢滴加浓硫酸的乙酸乙酯溶液，反应2小时后，升至室温反应12小时。过滤，洗涤，干燥，称重。最后测熔点。后期我们通过测试产品的熔点，XRD来表征并通过扫描电子显微镜来直观分析晶型并探索出最佳合成工艺。

4 展望