穿心莲内酯衍生物的设计和合成-3文献综述
2021-09-27 20:41:52
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文 献 综 述
1.肿瘤
1.1肿瘤概述
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持续性生长。人类发现肿瘤已有3000年以上历史。不仅人类患肿瘤，动、植物也有肿瘤。直到19世纪应用显微镜后，才建立了目前肿瘤学的框架。20世纪以来，由于自然科学的发展、基础理论研究与新技术的应用，肿瘤学研究有了长足的进步。尽管恶性肿瘤已成为人类致死的第1或第2位原因，但肿瘤学的进展已使肿瘤患者的1/3有根治希望。
1.2肿瘤的命名
医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫癌，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫肉瘤。通常所讲的癌症是所有的恶性肿瘤，包括癌与肉瘤等。恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。
1.3 肿瘤的分类
根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。要提请注意的是，癌症与癌是两个不同的概念，癌指的是上皮性的恶性肿瘤。
良性肿瘤与恶性肿瘤的主要区别
良性肿瘤 | 恶性肿瘤（癌） |
生长缓慢 有包膜，膨胀性生长，摸之有滑动 边界清楚 不转移，预后一般良好 有局部压迫症状，一般无全身症状 通常不会引起患者死亡 | 生长迅速 侵袭性生长，与周围组织粘连， 摸之不能移动 边界不清 易发生转移，治疗后易复发 早期即可能有低热、食欲差、 体重下降、晚期可出现严重消 瘦、贫血、发热等 如不及时治疗，常导致死亡 |
由于良性肿瘤与恶性肿瘤不但临床表现不一，更重要的是预后（病人的最后结局）不同，所以一旦发现体内出现肿块以及上述症状，应及时就医。
2.抗肿瘤药物
2.1细胞毒类药
1.作用于DNA化学结构的药物。
2.作用于核酸转录的抗生素药物。
3.影响核酸生物合成的抗代谢药物，为细胞周期特异性药，分别在不同环节阻止DNA合成，抑制细胞的分裂与增殖。
4.影响蛋白质合成，干扰有丝分裂的植物类药。
5.拓扑异构酶抑制药物可直接抑制拓扑异构酶，阻止DNA的复制和RNA的合成。
2.2影响内分泌平衡的药物
起源于激素依赖性组织的肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌等，仍然部分的保留了对激素的依赖性和受体。这些肿瘤可以通过激素的治疗，或对内分泌腺的切除而使肿瘤缩小。临床上所采用的内分泌治疗，可以直接或间接的通过垂体的反馈作用，改变机体的激素平衡和肿瘤发生、发展的内环境，以达到抑制肿瘤的作用。这类内分泌药物如雌激素、孕激素及其拮抗剂等。在乳腺癌临床常用的他莫昔芬是一种雌激素调变剂，是通过竞争肿瘤细胞表面的受体，干扰雌激素对乳腺癌的刺激而达到治疗作用。肾上腺皮质激素是通过影响脂肪酸的代谢，而致淋巴细胞降解，以达到对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的治疗作用。
2.3生物反应调节剂
是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物抗肿瘤药物。此类药对机体的免疫功能有增强、调节作用，其作用机制是通过增强机体免疫发挥抗肿瘤作用。
2.4分子靶向药物
分子靶向治疗药物中，一类为用基因工程技术所产生的单克隆抗体。通过对受体的高选择性、亲和性和抗体依赖性的细胞毒作用，来杀灭肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞的增殖。另一类为作用于转导通路的药物。通过阻断或抑制细胞内信号转导通路的小分子化合物。
2.5中药制剂
参一胶囊、复方斑蝥胶囊、复方苦参注射液、亚砷酸、贞芪扶正颗粒等。
2.6辅助治疗药物
1.升血药物 如重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、白介素-11等。
2.镇痛药物 如吲哚美辛、曲马多、吗啡等。
3.抗呕吐药物 如多潘立酮、格拉司琼、托烷司琼等。
4.抑制骨破坏药物 如帕米膦酸二钠、唑来膦酸等。
3. 穿心莲内酯
3.1穿心莲内酯简介
穿心莲（Andrographis paniculata Nees）为爵床科穿心莲属植物，其干燥地上部分，是我国传统中药之一，其主要有效成分为内酯类化合物。而穿心莲内酯（Andrographolide）系穿心莲的主要二萜类内酯成分之一，具有抗炎、抗菌、抗癌、抗病毒、抗心血管疾病等功效。现代医学研究表明，穿心莲内酯及其衍生物（如脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、穿琥宁注射液、莲必治注射液、病毒静滴眼液、复方穿琥宁涂膜剂等）具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗肿瘤、免疫刺激、保肝利胆等作用。
穿心莲内酯结构式
中文名：穿心莲内酯
英文名：Andrographolide
CAS: 5508-58-7
化学式：C20H30O5
近年来，研究发现穿心莲中重要的二萜类内酯类化合物穿心莲内酯在许多体内外模型上表现出中等强度的抗肿瘤作用[1-3]。从中分离得到了一系列二萜内酯类成分和黄酮类成分[4-7]。作者从地上部分85％乙醇提取物中分离得到14个二萜内酯类化合物，分别鉴定为穿心莲新苷(neoandrographolide,1)，3,14-二去氧穿心莲内酯(3,14-di-deoxyandrographolide，2)，穿心莲内酯(andrographolide,3)，14-去氧-11,12-二去氢穿心莲内酯(14-deoxy-1l,12-didehydroandrographolide,4)，19-hydroxy-8(17)-13-labdadien-15,16-olide(5)，14-去氧穿心莲内酯(14-deoxyandrographolide,6)，3-oxo-14-deoxy-andrographolide(7)，异穿心莲内酯(isoandrographolide,8)，双穿心莲内酯(bisandrographolide,9,10,11)，去氧穿心莲内酯苷(deoxyandrographiside,12)，14-去氧-11,12-二去氢穿心莲内酯苷(14-deoxy-11,12-didehydroandrographiside,13)，穿心莲内酯苷(andrographiside,14)。
3.2 穿心莲内酯的药理作用和机理
3.2.1 解热、抗菌
穿心莲为一味传统中药, 作为主要有效成分之一的穿心莲内酯具有抑制和延缓肺炎双球菌和溶血性乙型链球菌所引起的体温升高的作用。对于伤寒、副伤寒菌苗所致发热的家兔或2,4一二硝基苯酚所致发热的大鼠有一定的解热作用, 对同时感染肺炎双球菌和溶血性链球菌培养物所致发热家兔能延迟体温上升时间, 减弱体温上升程度。由脱水穿心莲内酯唬拍酸半酯(DAS) 单钾盐制成的穿唬宁注射液以琼脂平板法对金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌有抑制作用, 穿心莲内酯碘化注射剂静脉注射对肺炎球菌局部感染的兔眼病变, 能显著缩短病程, 加速炎症的吸收[8]。不过有报道称, 穿心莲内酯在体外无直接抗菌作用[9]。
3.2.2 抗炎
穿心莲内酯1g/kg 灌服及穿唬宁注射液125 -2 50 m g/ 吨皮下或腹腔注射, 对二甲苯、组织胺、醋酸等所致的小鼠皮肤或腹腔毛细血管通透性增高、大鼠蛋清性足肿及巴豆油性肉芽囊渗液均有显著抑制作用, 显示其抗炎活性, 切除双侧肾上腺后抗炎作用消失, 说明其抗炎机制与肾上腺有关。DAS 能兴奋神经一垂体一肾上腺皮肤系统,DAS 本身虽然没有肾上腺皮质激素样作用, 但是有兴奋垂体前叶功能, 促进垂体前叶促肾上腺皮质激素的合成和释放, 从而增强肾上腺皮质功能, DAS 作用的部位可能是皮质下中枢[10]。中性粒细胞在炎症特别是急性炎症早期有重要作用。中性粒细胞在吞噬过程中产生大量的仇及由此转化而成的O2-及由此转化而成的H2O2，OH等活性氧, 活性氧在机体抗御感染、炎症反应和介导组织损伤等过程中起到重要作用。
3.2.3抗病毒
含0.5 % 精制穿心莲内酯的病毒净滴眼液对单纯疤疹病毒I 型、腺病毒7型有灭活作用[11],50mg/ml的穿唬宁注射液能明显抑制甲1、甲3型流感病毒感染诱导狗肾传代细胞(MDCK) 的细胞凋亡[12], 用氨酮作促渗剂、以聚乙烯毗咯烷酮K30。(PVPK30)作成膜剂制成的复方穿墟宁涂膜剂对带状疤疹有显著疗效[13]。临床研究也表明疗效[14.15], 穿唬宁注射液用于治疗呼吸道病毒感染疾病效果明显, 是一种较理想的标本兼治的抗病毒感染的中草药。
3.2.4 抗肿瘤
孙振华[16.17]等研究表明, 穿心莲内酯与硫酸氢钠制备的莲必治注射液(LBZ)在体外研究与动物实验均对胃癌、肝癌、肺癌、乳癌等有确切抗癌作用。穿心莲内酯及其衍生物对人胃肿瘤细胞KATV-111具有抑制作用[18], 脱水穿心莲内醋唬拍酸半醋对W256汤移植性肿瘤有一定的抑制作用, 其精氨酸复盐又引涪养的乳腺癌细胞DNA 合成可能有抑制作用[19]。临床研究也显示, 莲必治注射液具有类白介素II作用, 能促进肿瘤患者外周血T淋巴细胞转化, 刺激NK细胞活化, 降低外周血可溶性白介素II受体水平, 从而发挥免疫调节及免疫杀伤作用[20]。
3.3.5 抗心血管疾病
穿心莲具有抗心肌缺血和缺血再灌注损伤、保护血管内皮细胞、调脂、降压、抗动脉粥样硬化和预防血管形成术后再狭窄以及改善血液流变性等作用[21], 作为穿心莲的主要有效成分之一, 穿心莲内醋是一种很具前景的抗心血管疾病药物。
3.3.6 免疫调节
穿心莲内酯通过刺激机体产生各种免疫活性物质而发挥作用, 是一种具有非特异性免疫功能的免疫刺激剂。穿心莲内酯能使小鼠胸腺萎缩, 外周血T淋巴细胞减少, 能降低脾PFC数和血清中SRBC抗体效价及抑制迟发型变态反应[22]，明显抑制静脉血中碳廓清率(P 0.05)[23]。
3.3.7 保肝利胆作用
穿心莲对大鼠有利胆作用, 并可增加大鼠肝重量。腹腔注射穿心莲内酯可使大鼠胆汁流量明显增加, 其所分泌胆汁的物理性质亦有所改变。穿心莲内酯还可对抗CCl4、四丁基过氧化物(t-BHP)、半乳糖胺和乙酞氨基酚造成的肝毒作用, 显著降低脂质过氧化酶、谷一丙转氨酶、碱性磷酸酶等的水平[24]。
3.3.8 抗生育
采用多种给药方法, 穿心莲煎剂均能显示明显的中止妊娠的效果。穿心莲内酯丁二酸单酯钠盐对人早期妊娠胎盘绒毛有损害作用。穿心莲的抗生育机制可能与其有抗孕激素作用和直接损伤绒毛细胞有关[25]。穿心莲内酯对男性精子形成也有影响, 通过阻止生精细胞的胞质分裂影响生精过程,对三月龄的雄性Wistar大鼠用药48天后, 精子数减少,精子运动性降低。输精管上皮完全破坏, 输精管内精子大多分化不完全, 产生的多核巨细胞类似于细胞松弛素-D、熊果酸作用于生精过程V-III期产生的共质体, 且数量较多。以上表明在用穿心莲内酯及其某些制剂治疗疾病时, 对生殖有不良影响, 建议准备生育的夫妇和孕育期的妇女不要使用含穿心莲内酯的药物。这也提示, 穿心莲内酯可以作一种避孕药物开发。
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