毕业论文课题相关文献综述

文 献 综 述

一、沃替西汀药品概述

沃替西汀（vortioxetine，LU AA21004，商品名:Brintellix）是由日本武田制药公司和丹麦灵北制药公司联合研制开发的治疗成人重度抑郁症（MDD）新药，于2013年9月30日经美国食品与药物管理局(FDA)批准在美国上市，制剂为氢溴酸沃替西汀口服速释片剂，规格有5，10，15，20mg。沃替西汀的中文化学名称:1-［2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基］哌嗪;英文化学名称;1-［2-(2，4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl］piperazine;分子式:C₁₈H₂₂N₂S;分子量:298.46;CAS登记号:960203-27-4 ^[1,2]

图1 沃替西汀结构式

1.1作用机制^[3]

沃替西汀是小分子哌嗪类硫化物，世界卫生组织将其归为抗抑郁剂，欧洲制药市场研究学会药物分类系统将其归为催眠/镇静药物)、抗抑郁剂和情感稳定剂。目前认为抑郁症的发生主要与5-HT功能活动降低有关，同时去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的功能活动降低也被认为与抑郁发作有关。沃替西汀为强效五羟色胺再摄取抑制剂，在人体内5-HT转运体有很高的亲和力（K_i=1.6nmolL^－1)，而对去甲肾上腺素转运体(K_i=113nmolL^－1)和多巴胺转运体(K_i=1000nmolL^－1)几乎没有亲和力。同时沃替西汀也是5-HT_1A受体激动剂，5-HT_1B受体部分激动剂，5-HT_1D，5-HT₃和5-HT₇受体拮抗剂以及5-HT摄取抑制剂。动物研究显示在大鼠体内沃替西汀通过对以上受体的共同作用，增加与抑郁发作有关大脑区域--海马腹侧、前额叶皮质细胞外的5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和组胺的水平，同时调节γ-GABA和谷氨酸能神经元的功能，从而发挥抗抑郁作用。

1.2临床研究

Mahableshwarkar等^[4]研究表明，给予沃泰西汀2.5，5.0，10.0mg qd与安剂组比较，焦虑量表无明显改善。沃泰西汀耐受性好，无性功能障碍发生。Boulenger等^[5]研究表明，从基线到8周末主要疗效终点蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)总分有改变，沃替西汀15，20mg组与安慰剂组比较差异有统计学意义，度洛西汀组与安慰剂组比较差异无统计学意义，沃泰西汀治疗重度抑郁症有效且耐受性好。Henigsberg等^[6]研究表明，成人重性抑郁症患者经沃泰西汀10mg治疗后，汉密顿抑郁量表(HDRS)－24总分与安慰剂比较显著减少，沃泰西汀耐受性好。

1.2合成路线^[7,8]