毕业论文课题相关文献综述

文 献 综 述

一、研究背景

研究表明，与各类生物活性相关的调控蛋白的程序凋亡对于细胞的内平衡起着至关重要的作用。而泛素-蛋白酶体通路正是一种位于细胞内部且与蛋白凋亡相关的主要清除系统。癌症以及其他由调控蛋白缺失或特定信号级联系统永久激活所引起的疾病与调控蛋白的异常存在着重要的联系。因此，研究人员大胆猜测，通过调节泛素蛋白酶体通道，这类疾病可能会得到治疗。分子靶向药物分为广谱型与特异型，特异型抑制剂有特异型酪氨酸激酶抑制剂，SU5416 SU6668。广谱型抑制剂的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点或通路，此外Sunitinib,ZD6474,Sorafenib有更好的治疗效果，毒副作用可耐受。此外，蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）已经被广泛的应用于多发性骨髓瘤以及复发细胞淋巴瘤病人的治疗，并且得到了很好的反响^[1]。

但是硼替佐米对底物靶点的特异性并不够强，它会降解所有由泛素标记的蛋白质，而特性的缺失是药物发现过程中致命的缺陷，将会引起严重的副作用^[2]。对硼替佐米的研究让人们意识到泛素蛋白酶体系（UPS）中靶点基质特异性的巨大潜力。一类泛素类似蛋白（UBLs）NEDD8（neural precursor cell-expressed development downregulated protein 8）与泛素在氨基酸序列上有着极大的相似性，可以通过与蛋白质Cullins共价结合而激活泛素蛋白酶体通路。由此，Millennium Pharmaceuticals研究人员开发出了NAE（E1 NEDD8-activating enzyme）抑制剂MLN4924，用来治疗恶性肿瘤。 ^[3]

二、由泛素化通路指导的底物降解

蛋白酶的降解通路开始于靶向分子与多聚泛素链相连接。第一步是将单独的泛素分子与E1（泛素激活酶Uba3）通过消耗ATP以硫酯键相连接。接下来E2（泛素连接酶Ubc12）从E1接受被激活的泛素，并在E3泛素连接酶的帮助下将其转移到靶向蛋白质的赖氨酸残基上。如图所示，通过E1-E2-E3级联酶促反应生成一串多聚泛素链，即死亡信号，之后被26S蛋白酶体的调节亚基所识别，将被标记的底物降解^[4][5]。（如图1）

图1 泛素通路示意图

E3泛素连接酶促进底物蛋白泛素化，调节各类生物进程，包括细胞周期，信号转导以及变异。SCF复合体（Skp-1，Cullion ，F-box protein）以及CRLs（Cullin-Ring Ubiquitin Ligases）在E3连接酶家族中占据主要位置。其中，SCF连接酶底物特异性取决于其成分，尤其是F-box protein的组成模式。由SCF复合体标记的调节蛋白质见表1。因此，SCF复合体的调节异常将破坏许多生物进程，引起细胞周期阻断，细胞凋亡，甚至生成肿瘤^[6]。

表1：SCFE3 泛素连接酶以及其基质