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SLFN的合成文献综述

 2021-09-27 00:02:59  

毕业论文课题相关文献综述

1、索拉非尼的简介[1]

索拉非尼是一种二芳基缩脲,化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,分子式:C21H16ClF3N4O3,分子量464.8g/mol。

临床上使用的是甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate,1),化学名为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺对甲苯磺酸盐,分子式:C21H16ClF3N4O3C7H8O3S,分子量637.0。对甲苯磺酸索拉非尼是类白色无味固体,有良好热稳定性,不易吸潮,水溶性低,微溶于甲醇。对甲苯磺酸盐可以增加药物的稳定性,从而有效到达作用部位,增加药物的摄入途径。

其结构式如图1所示。

索拉非尼(sorafenib,商品名:多吉美)是德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的一种多靶点抗肿瘤新药。该药具有双重的抗肿瘤作用,一是可以通过抑制Raf-MEK-ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,还可以通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长[2]。

索拉非尼于2005年12月获美国FDA快速批准了作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物,是10年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。[3]在2005年12月20日,对甲苯磺酸索拉非尼经美国FDA批准上市,商品名为Nexavar(多吉美),用于晚期肾细胞癌治疗。2006年6月,索拉非尼用于治疗转移性肝癌适应症又获得美国FDA快速审批资格。2007年8月27日,拜耳公司完成索拉非尼治疗不能切除的肝细胞癌的Ⅲ期临床实验,实验数据表明,与安慰剂组相比,索拉非尼能明显延长患者的生存时间。故美国FDA在2007年11月16日又批准其可以用于不能切除的肝细胞癌治疗。2008年索拉非尼在中国上市,用于肝癌的治疗。[4]临床研究结果表明,索拉非尼对黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤亦有潜在的抗肿瘤效应,其用于转移性黑素瘤、皮肤癌、非小细胞肺癌的临床试验亦在进行中。

2、索拉非尼的作用机制[5]

丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)丝裂原活化蛋白激酶的激酶(mitogen-activatedproteinkinasekinase,MEK)胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regu-latedkinase,ERK)信号通路是调节肿瘤细胞和血管生成的重要组成部分,能被活化的癌基因Ras、B-Raf或上调的生长因子受体等激活。索拉非尼是一个双通道、多靶点的多激酶抑制剂,该药一方面靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶,通过抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT3,以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤细胞增生;另一方面,其通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤血管生成。索拉非尼不仅能阻断VEGF通路,还可阻断Raf通路,因此可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。这种独特的作用机制使索拉非尼可选择性抑制肿瘤细胞生长,而不会影响正常细胞。临床前研究[6]发现索拉非尼对许多肿瘤都有抑制作用,如乳腺癌MDA-MB-231、黑色素瘤LOX、胰腺癌BxPC3、结肠癌HCT116、DLD-1以Colo.205等。

3、药理作用[7]

索拉非尼为多种激酶抑制剂,体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAFBRAFV600EBRAFc-KitFLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为酪氨酸激酶[8],这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。体内试验显示,在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中,如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中,可抑制肿瘤生长和血管生成。

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