开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
甲磺酸达比加群酯是血液系统用原料药，属于抗凝血药物，用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。甲磺酸达比加群酯经口服经胃肠吸收。甲磺酸达比加群酯的结构确证用于对药物的进一步研发改进，同时也与杂质区别利于更好的分离。抗血凝药物主要影响血凝级联反应, 临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病,特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件, 以及减少心房纤维性颤动患者的中风风险。抗血凝药物多年来一直主要由华法林盯和肝素类物质组成, 其中华法林通过竞争性地拮抗维生素的作用, 抑制某些凝血因子的合成而产生抗血凝效应, 是迄今最为经典的口服有效的维生素拮抗剂。临床研究证实, 华法林能够减少心房纤维性颤动患者的中风发生率。但华法林也存在严重的甚或致死性的出血风险, 同时其药动学性质的个体差异很大并易受到饮食因素的影响, 药物间的相互作用又十分复杂, 实际中难以正确或适宜剂量地用药, 须频繁进行凝血功能监测。而肝素类物质因需注射给药, 故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。研发新型口服抗凝药物成为心房纤维性颤动治疗方面最活跃的领域, 各大跨国制药公司都在致力于研究与开发新型口服抗血凝药物, 这些药物作用于血凝级联反应中的特定酶或步骤, 以期获得至少像华法林一样有效, 但却能克服华法林的不足之处, 并具有更少的不良反应的抗血凝新药。现在获准临床应用的一一个口服直接凝血酶抑制剂是贝林格尔·英格海姆公司的达比加群酯, 年月在欧盟首次获得批准, 用于预防经历选择性全膝或全髓置换术后患者的静脉血栓栓塞事件, 年月又在美国首次获准用于减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者约占全部心房纤维性颤动患者总数的的中风和全身栓塞风险,成为继华法林之后多年来获得批准的第一个新型口服抗血凝药物。口服抗血凝药物具有急切的临床需求和较大的市场机会。通过分析达比加群醋这一新型口服抗凝药物的专利技术现状, 不仅有助于认识口服抗凝药物的市场状况, 更有助于了解对于市场具有极大推动作用的产品技术状况。
二、研究内容和方案
液质联用( LC － MS /MS)分析技术的发展，为药物体内代谢产物的分析鉴别提供了简便、快速的分析方法。LC － MS /MS 技术，结合了液相色谱的高分离能力和质谱提供结构信息的功能，具有灵敏度高、选择性强的优势，尤其是串联质谱技术的应用，可以获得丰富、有效的化合物结构信息，进而建立快速、高效的分析研究体系。液质联用( LC － MS /MS)分析技术具有高通量、快速、灵敏等优势，并且通过高分辨质谱获得的精确相对分子质量信息和MS /MS 谱提供的特征诊断离子，能有效地用于药物代谢产物的结构分析。液相条件：色谱柱Poroshell
120 EC- C18 键合硅胶柱(50 mmtimes;4.6 mm，2.7 mu;m)；流动相A：0.05%甲酸/水，B：0.05%甲酸/甲醇。梯度洗脱：0~0.5 min，95% A；0.5~2 min，95%→5% A；2~7 min，5% A；7~7.1 min，5%→95% A；7.1~12 min ： 95% A ； 柱温： 室温； 流速：0.3 mL·min1；检测波长：246 nm；进样量：10 mu;L。质谱条件：电喷雾电离源(ESI )；毛细管电压：3 kV；雾化气(N2)温度：340 ℃；雾化气流量：10 L·min1；源温120 ℃；锥孔电压30 V。
三、文献综述
二十世纪八九十年代,欧洲拥有着全世界最成功的公司, 并拥有巨大的制药市场, 全球药品市场的中心在欧洲, 大型制药公司相继推出其重磅炸弹药物,通过专利申请, 为其重磅炸弹药物的成功上市提前抢占药品市场。在此期间, 口服抗凝药物开始发展。达比加群酷的首次专利申请出现在年, 在贝林格尔·英格海姆国际有限公司申请的专利中首次公开, 该专利对其进行了系统命名一甲基一一眯基苯基氨基甲基一苯并咪哇一一基一梭酸一一毗陡基一一一轻基碳基乙基一酸胺。但达比加群醋研发的步伐非常缓慢, 从年至年的年间, 涉及达比加群醋的年专利申请量不超过件, 这可能与全球药品市场发展的大环境有关。在年之后的多年的发展历程中, 药品市场中心从欧洲转移到了北美, 这不仅表现在研发领域, 也表现在新产品的上市以及销售领域, 而且这种趋势目前仍在继续, 主要原因是美国有最为发达的医疗保险市场。美国市场对于新药的接纳程度最高,年在全球制药市场的增长中, 美国是主要的增长点。在这年间, 欧洲市场在萎缩, 美国市场在上升。世纪年代, 重磅炸弹药物为改善人们生命质量的药物到了世纪, 重磅炸弹药物为靶向治疗药、蛋白质多肤类药物。尚没有满足的市场需求成为创新药物的新门槛。从年开始, 涉及达比加群酷的专利申请量上升趋势变得较为明显, 并在年达到一个峰值, 申请量为件。虽然年涉及达比加群醋的专利申请不多, 但这可能是由于专利文献公开的滞后性所致。从涉及达比加群醋的专利申请量趋势见图可以判断, 与达比加群酷相关的药物技术领域仍然是当前口服抗凝药物技术发展的热点。
四、参考文献
[1] Wassef, Shafik N. MD Traumatic intracranial hemorrhage in patients taking dabigatran: report of 3 cases and review of the literature Neurosurgery 2013
Vol.73 No.2
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