开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
背景技术
利那洛肽（Linaclotide）是一种新型 GC-C（肠上皮细胞尿苷酸环化酶 C）受体激动剂，该化合物为 14 个氨基酸组成的多肽 , 通过固相合成技术得到。利那洛肽可激活肠上皮细胞顶端表面的 GC-C 受体，导致细胞内和细胞外环鸟苷酸增多。其净效应是氯和碳酸氢盐分泌进入肠腔增加，进而导致液体分泌增多以及大便通过加速，用于治疗成人慢传输型便秘和便秘型肠易激综合征（IBS-C）患者，结构序列为 ：
NH 2 -Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-COOH
（3 对二硫键为 1-6、2-10、5-13）。
二硫键在蛋白质和多肽分子中对保持其生物活性和构象稳定有着举足轻重 的作用。通常含有二硫键的小分子肽无论用溶液法或固相法合成时, 大都是将脱保护的线性肽链中的两个半胱氨酸残基 (C y s )的巯基氧化成二硫键。但含多对Cys残基时, 其氧化成二硫键受许多因素影响, 往往会生成多种异构体, 使产物的产率降低, 且给分离纯化带来许多麻烦。 为此, 在设计合成路线时必须考虑以下影响因素: ( 1) 半胱氨酸残基侧链巯基保护基的选择; (2 ) 氧化体系的选 择 ; (3 )氧化方式的选择。
关于利那洛肽的制备方法， Miriam 等人发表一篇文献尝试了利那洛肽的合成（Optimized Fmoc Solid-Phase Synthesis of the Cysteine-Rich Pertide Linaclotide，Published online 4 August 2010 in Wiley Online Library）。文献中分别采用了三种方法进行合成：（1）采用 Trt 为 Cys 保护基固相合成线性粗肽，然后在液相中室温一步氧化得到利那洛肽；（2）分别采用 Trt，Acm 为 Cys保护基固相合成线性粗肽，然后采用半选择性策略完成二硫键的合成；（3）分别采用 Mmt，Acm，Trt 或 Acm，Trt，pMeOBzlm 为 Cys 保护基固相合成线性粗肽，然后采用完全选择性策略完成二硫键的合成。方法 2、3 使用了多种侧链脱除和氧化试剂，每一个步骤必然带来杂质的增多，因此不利于得到高纯度，高收率的产物，也不利于工艺的放大。方法 1 虽然过程步骤简单，只使用了一种保护基保护半胱氨酸侧链巯基，但是半胱氨酸侧链保护基的选择是影响利那洛肽合成的关键因素之一，方法 1 选用的 Trt 保护基不利于利那洛肽线性粗肽纯度的提高，造成线性粗肽纯度较低，往往需要纯化才能进行利那洛肽 3 对二硫键的环化，不利于大规模生产。此外，方法 1 在最后一步的氧化形成利那洛肽粗品过程中，采用 GSH（还原性谷胱甘肽）氧化体系进行 3 对二硫键的环化，但是该氧化体系不能准确定位 3 对二硫键的位置，极易造成大量杂质的产生，造成利那洛肽粗品纯度较低，不利于后续的纯化和总收率。
有鉴于利此，本次研究课题的目的是找到一种更合理更有效便捷的合成利那洛肽的方法。合成利那洛肽的关键点也是难点就是三对二硫键的形成及正准确定位。
形成二硫键的实质是两个游离的巯基经氧化后形成硫一硫共价键。从化学 反应机理上讲这是一个自由基反应。硫氢键比氧氢键容易断裂，不论有无催化剂存在，室温下用空气即可把硫醇氧化成二硫化合物。
2RSH O2 → RSSR H2O
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
