开题报告内容：(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字)
阿尔茨海默病(Alzheimerrsquo;s Disease)，简称AD，是在1906 年首次由德国精神病学家和神经发病学家Alzheimer Alois发现、并以其名字命名的老年痴呆，是一种慢性神经退行性疾病。临床表现为记忆障碍、失语、视空间技能损害等全面性痴呆表现。
根据世界卫生组织近期的统计，目前全世界范围内共有4750万人患有阿尔茨海默症，至2050年，这一数字将发展为目前的三倍。因此，阿尔茨海默症已成为严重的社会公共卫生问题，其高发病率、高致死率已成为影响人类健康的重大疾患。然而由于其发病机制比较复杂，自20世纪初这种疾病被发现以来，研究人员始终没有阐明其发病原因，只是存在多种假说，包括胆碱能神经元假说、A毒性假说、Tau 蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说等。
AD是由遗传因素和环境因素共同引发的一种复杂性疾病，单一的假说并不能解释AD的全部发病特征。目前的研究发现，AD的发病通路有许多种，并且是交叉联系且相互影响的。其中，有几个危险致病基因与AD发病有重要的联系，如早老素基因(PSEN1、PSEN2)、载脂蛋白E基因(ApoE)和淀粉样前体蛋白基因(APP)等，这些基因对AD的影响已研究得较透彻。对于不同通路或假说，都有相应的药物来对症治疗。
首先是针对胆碱能神经元假说使用乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterse Inhibitors)，简称AchEI，这是临床上最常用的一类治疗AD的药物，FDA批准用于治疗AD的5 种药物中除了美金刚属于NMDA受体拮抗药外，其余4 种[他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)和卡巴拉汀(Rivastigmine)]均属于AChEI。其中多奈哌齐是一种可逆性的AChEI，其活性较他克林强，且选择性高、无肝毒性，是继他克林之后的轻、中度AD患者的首选治疗药物。加兰他敏是胆碱酯酶的一种竞争性可逆抑制剂，同时能够调节神经元烟碱型受体(N受体)的活性，且吸收较好，作用时间较长。但有研究表明，加兰他敏的治疗效果有限，对AD患者各项心理测试指标并非都有提高作用。卡巴拉汀的结构与乙酰胆碱类似，因此可作为AChE的结合底物，与乙酰胆碱竞争结合AChE形成氨基甲酰化复合物，使得乙酰胆碱在一定的时间内可以不被水解，从而促进乙酰胆碱能神经的传导。卡巴拉汀与AChE的结合属于“假性不可逆性”抑制，可抑制酶活性达10 h 左右，高剂量(每日6～12 mg)对AD患者的认知功能等方面具有较好的改善作用。
A毒性假说是AD致病机制中占主导地位的学说。A主要是由、和分泌酶分泌不正常，引起APP 水解异常所致。Abeta;具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，反而会在细胞中大量积累，形成A老年斑，促使神经元细胞损伤或死亡。尽管目前针对A毒性假说而提出的AD治疗药物较多，但此方面研究仍存在许多问题亟需解决。如BACE-1 抑制剂，它能有效抑制BACE-1 的活性，从而从根本上减少A的产生，但BACE-1 抑制剂多数是大分子物质，难以通过血脑屏障，阻碍了其药效的发挥，接下来的研究应着重于寻找分子质量小、效价高的BACE-1 抑制剂。研究表明，可溶性A寡聚体比A沉积及纤维化对突触及神经网络的传导功能伤害更大，然而A形成抑制剂在脑脊液中很难达到一个较高的浓度水平，这是一个亟待研究者解决的问题。
还有，Tau 蛋白，与A一样，都是AD 药物开发的重要靶点。但是，由于近期针对A假说的药物的开发陷入了僵局，越来越多的研究者将研究重点转向了以Tau 蛋白为靶点的药物研究。其研究对象主要可分为3 种，即Tau 蛋白聚集抑制剂、促进Tau蛋白分解的复合物和Tau蛋白过度磷酸化抑制剂。研究表明，可溶性的Tau 蛋白在转变成寡聚体和纤维丝的过程中会产生神经毒性。因此，抑制Tau 蛋白聚集成多聚体结构也许能阻止毒性的产生，同时还能增加单体Tau 蛋白的含量以达到稳定微管的作用。亚甲蓝(MTC)已被众多研究者认为是最有发展前途的Tau 蛋白聚集抑制剂之一，因为它不仅能起到抗氧化作用，还能减少A寡聚化，更重要的是MTC对Tau蛋白聚集抑制作用更好。MTC的Ⅱ期临床研究已证明其对轻、中度AD患者有治疗效果，Ⅲ期临床研究也正在启动中。其他Tau 蛋白聚集抑制剂如罗丹宁、氮杂卡宾等目前都还处于前期研究阶段。
尽管对于AD的致病假说以及相应的治疗药物有许多，但目前市场上仍没有任何一种药物可以完全治愈该疾病，因此针对阿尔茨海默症的药物研发迫在眉睫。
科学家从Drynaria fortunei 根茎中分离出了5种具有活性的化合物，经过进一步的生物活性研究发现，其中一种化合物对受损伤的小鼠神经元细胞有着较好的修复作用，此化合物即为4-咖啡酸葡萄糖苷。因此，我们以该化合物为苗头化合物，根据其不同的活性位点进行合理的优化，设计出一系列衍生物，试图从中寻找一种对于神经元细胞修复活性更好的化合物，并验证其对AD的治疗作用。
4-咖啡酸葡萄糖苷作为先导化合物，主要有四个活性部位，分别是苯环上2位的取代基，苯环与侧链共轭的部分，取代的糖环以及咖啡酸的末端羧酸部分。故针对这些部位设计出了不同的改造方法。首先，以D-葡萄糖和咖啡酸络合物为母核，改变苯环2位上的取代基，如用苯氧基，甲氧基等基团来替代。亦可将咖啡酸的部分环合，可得一系列的杂环化合物。同时，可以更改苯环的取代的糖环，如将D-葡萄糖替换为D-半乳糖或者D-甘露糖。最后，利用生物电子等排原理，可以寻找相似极性的基团来替代末端的羧基部分，如酰胺基，四氮唑，磺酸基等。
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