药用辅料SBECD取代度研究文献综述

 2022-12-02 21:05:27
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【研究问题】

药用辅料磺丁基-beta;-环糊精钠（SBECD, sulfobutyl ether beta;-cyclodextrin）具有高度水溶性且能减少药物毒副作用、掩盖不良气味，因此被广泛应用于医药行业。SBECD是由1,4-丁烷磺在碱性条件下与beta;-环糊精（beta;-CD，beta;-cyclodextrin）的２-、３-、６-位碳上的羟基发生取代而得到的，但beta;-CD一共有21个羟基位点可被1,4-丁烷磺取代，取代基的数目会影响beta;-环糊精衍生物的增溶性、溶血性、稳定性等性能，因此，需要建立准确、快速的方法来测定SBECD的平均取代度。其目前SBECD平均取代度的测定方法在美国药典41和欧洲药典9.6中均有收载，美国药典41版采用高效毛细管电泳法，欧洲药典9.6采用核磁共振波谱法。本课题参考美国药典41中收载的SBECD平均取代度的测定方法，对SBECD平均取代度的高效毛细管电泳测定法进行方法学优化和确认，并对SBECD样品的平均取代度进行测定。

【研究方法】

  1. 实验试剂及仪器

试剂：NaOH，A.R.西陇科学；苯甲酸，A.R.南京化试；SBECD对照品、SBECD供试品，厂家提供；三氨基甲烷缓冲液，B.R.沪试；纯净水，哇哈哈，杭州；pH校正缓冲液，上海爱建现成。

仪器：毛高效细管电泳仪，Agilent；电子天平，德国Sartorious；pHS-25型pH计，上海雷磁。

  1. 实验溶液的制备
    1. 苯甲酸：将苯甲酸溶于水中，并用三氨基甲烷缓冲液调节至适当pH。
    2. 对照品溶液（10 mg/ml）：取SBECD对照品20 mg，精密称定，置2 ml容量瓶中，用水溶解、稀释至刻度，摇匀，即得。
    3. 供试品溶液（10 mg/ml）：取SBECD供试品100 mg，精密称定，置10 ml容量瓶中，用水溶解、稀释至刻度，摇匀，即得。平行配置两份。
  2. 毛细管电泳条件

仪器

高效毛细管电泳仪

色谱柱

50 mu;mtimes;50 cm，熔融石英柱

柱温

25 ℃

检测器

反向UV 200 nm（宽带20 nm）中或205 nm （宽带10 nm）

电压

在10 min内电压从0.00线性升至30.0 kV，并在30.0 kV维持20 min

进样量

0.5 psi等体积，维持10 s

运行电解质

30 mM苯甲酸（pH=8.5）
  1. 测试方法
  2. 系统适应性

1）待仪器稳定后，依次运行电解质、水、对照品溶液进样分析，记录电泳图。

2）磺丁基-beta;-环糊精钠峰IX与磺丁基-beta;-环糊精钠峰X分离度不小于0.9。

  1. 检测

系统适用性合格后，运行供试品溶液，记录电泳图，并测量各个SBECD峰的响应值

【工作进度】

1.2021.3.1 -2021.3.20 学习实验室安全常识，根据课题查阅相关资料，撰写开题报告。

2.2021.3.21-2021.4.30 完成试剂准备和实验方案确认，完成样品分析和数据处理。

3.2021.5.1 -2021.5.31 总结实验过程，整理相关资料，完成实习论文，并进行毕业答辩。

【文献综述】

  1. 磺丁基-beta;-环糊精钠（SBECD）

SBECD是一种阴离子型高水溶性的beta;-CD衍生物，为白色微黄粉末，无嗅无味，水中溶解度＞0.50 g/ml,30%水溶液的pH值为5.4-6.8。SBECD因具有内部疏水外部亲水的结构，且中间空隙大小合适，可与很多有机或无机分子包合形成非共价复合物。当作为药用辅料时与药物形成非共价键包合物后，可以增强难溶药物的水溶性和稳定性，提高药物的安全性和生物利用度，还能降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。SBECD广泛应用于注射剂、口服制剂、鼻腔给药制剂、滴眼剂等制剂工艺中，是目前药用辅料研究的热点。

SBECD是由1,4-丁烷磺在碱性条件下与beta;-CD的２-、３-、６-位碳上的羟基发生取代而得到，由于磺丁基的引入可能发生在beta;-CD的21个羟基位点中的任何一个，因此，通过该反应所得到产物是不同取代度的beta;-CD衍生物的混合物。这些混合物通常是以平均取代度来表征的，即每个beta;-环糊精分子中取代羟基的平均数。理论上可以得到最大取代度为21的beta;-CD衍生物，但我们一般得到的衍生物最大取代度不超过10，这是因为立体位阻以及反应条件的限制。1,4-丁烷磺取代程度（CDs）不同的SBECD相对分子质量（MW）不等，相对分子质量与取代度的关系为：MW ＝1135.01 CDs times; 157.99。

取代基的数目会影响beta;-环糊精衍生物的增溶性、溶血性、稳定性等性能，因此，需要建立准确、快速的方法来测定SBECD的平均取代度。

  1. 毛细管电泳-间接紫外检测

毛细管电泳（capillary electrophoresis，CE）又称高效毛细管电泳，是一类以毛细管柱为分离通道、高压直流电场为驱动力的分离技术。石英毛细管两端分别浸入电解缓冲液中，样品被引入后，利用离子或电粒子或中性分子在毛细管两端施加高压，根据被分离物之间的质荷比做定向迁移。毛细管内表面带有硅羟基基团，当毛细管内充入pH＞３的电解缓冲溶液时，毛细管壁上的硅羟基发生解离成硅羟基负离子，这样就使毛细管壁上形成双电层，管壁是负电荷层，溶液是正电荷层。在外电场作用下，带正电的溶液就会整体向负极端移动，形成了电渗流。电渗流的强度很高，以致于无论是带正电、带负电或不带电的粒子，都会向阴极迁移。正离子受到同方向的电场力作用，迁移最快；不带电的迁移速度次之；而负离子的电泳方向与电渗流方向相反，但因电渗流速度是一般离子电泳速度的5 - 7倍，故也向阴极迁移，其迁移速度最慢。从而实现各组分的快速、高效分离。CE具有分析速度快、分离效率高、实验成本低、消耗少、操作简便等特点，是经典电泳技术与现代微柱分离技术完美结合的产物，是分析科学领域继高效液相色谱之后的又一重大进展，使分析科学从微升水平进入纳升水平。

根据其检测方式，高效毛细管电泳检测方法可分为直接检测法和间接检测法。对具有相当明显的紫外吸收的物质可进行直接检测，不然则需衍生化处理或者利用间接检测法进行检测，但衍生化法不仅耗时且操作繁琐。而间接检测法无需进行衍生化处理，操作更加简便，通用性更强且不会伤及样品。间接紫外检测法中的信号并不是来自被检测物质本身，而是来自背景电解质离子。SBECD无明显紫外吸收，因此可将其置于具有紫外吸收离子的介质中电泳，样品离子将样品区带中的背景电解质离子置换出来，因此背景电解质离子的吸收会下降。样品离子越多，置换得越多，形成的负峰就越大。背景电解质离子的淌度与样品越接近、摩尔吸光系数越大越好。

  1. 平均取代度的计算

Ain= NAi=%

式中：

An : 磺丁基-beta;-环糊精钠峰的峰面积（n=I - X）;

L : 有效毛细管长度，cm;

T : 迁移时间；

Ain : 磺丁基-beta;-环糊精钠峰的校正峰面积（n=I - X）;

NAi= : 归一化法面积。

AD=

式中：

AD : 磺丁基-beta;-环糊精钠平均取代度；

LS : 磺丁基-beta;-环糊精钠峰对应的取代度水平。

磺丁基-beta;-环糊精钠峰（I-X）代表取代度水平为1-10。

【参考文献】

[1] U. S. Pharmacopeia National Formulary, Betadex Sulfobutyl Ether Sodium[S]. NF33 (2015) 6546–6550.

[2] R. J. Skanchy, D. J. Thompson, D. P. Chetwyn, N. C. Dunshee, D. A. Rajewski, R. A. Stella， V. J. Stobaugh, Characterization of sulphoalkyl ether derivatives of beta;-cyclodextrin by capillary electrophoresis with indirect UV detection[J]. Elsevier. 1992,10(9).

[3] E. A. Luna, E. R. N. Bornancini, R. J. Tait, D. O. Thompson, J. F. Stobaugh, R. A. Rajewski, V. J. Stella, Evaluation of the utility of capillary electrophoresis for the analysis of sulfobutyl ether beta;-cyclodextrin mixtures[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1996,15(1).

[4] Lajos Szente, Julianna Szemaacute;n, Tamaacute;s Sohajda, Analytical characterization of cyclodextrins: History, official methods and recommended new techniques[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2016,130.

[5] Ernestina A. Luna, Esteban R. N. Bornancini, Diane O. Thompson, Roger A. Rajewski, Valentino J. Stella, Fractionation and characterization of 4-sulfobutyl ether derivatives of cyclomaltoheptaose (beta;-cyclodextrin)[J]. Carbohydrate Research, 1997,299(3): 103-110.

[6]陈义. 毛细管电泳技术及应用[M]. 北京：化学工业出版社，2019.

[7]李闻新. 新型药用辅料磺丁基醚-beta;-环糊精的质量控制方法研究[D]. 河北医科大学，2013.

[8]陈冰. 高效毛细管电泳间接紫外光检测法的应用研究[D]. 南京工业大学，2004.

[9]余兆楼，常理文，胡喜章，苏天升. 单糖的高效毛细管电泳间接紫外检测法研究[J]. 分析化学，1994(08):755-758.

[10]王若男，钱仪敏，李华，马璟. 磺丁基醚-beta;-环糊精在药物制剂中的应用及安全性研究进展[J]. 中国医药工业杂志，2019,50(09):949-957.

[11]刘春冬. 磺丁基醚-beta;-环糊精的制备及其对阿奇霉素包合作用研究[D]. 重庆大学，2007.

【研究问题】

药用辅料磺丁基-beta;-环糊精钠（SBECD, sulfobutyl ether beta;-cyclodextrin）具有高度水溶性且能减少药物毒副作用、掩盖不良气味，因此被广泛应用于医药行业。SBECD是由1,4-丁烷磺在碱性条件下与beta;-环糊精（beta;-CD，beta;-cyclodextrin）的２-、３-、６-位碳上的羟基发生取代而得到的，但beta;-CD一共有21个羟基位点可被1,4-丁烷磺取代，取代基的数目会影响beta;-环糊精衍生物的增溶性、溶血性、稳定性等性能，因此，需要建立准确、快速的方法来测定SBECD的平均取代度。其目前SBECD平均取代度的测定方法在美国药典41和欧洲药典9.6中均有收载，美国药典41版采用高效毛细管电泳法，欧洲药典9.6采用核磁共振波谱法。本课题参考美国药典41中收载的SBECD平均取代度的测定方法，对SBECD平均取代度的高效毛细管电泳测定法进行方法学优化和确认，并对SBECD样品的平均取代度进行测定。

【研究方法】

  1. 实验试剂及仪器

试剂：NaOH，A.R.西陇科学；苯甲酸，A.R.南京化试；SBECD对照品、SBECD供试品，厂家提供；三氨基甲烷缓冲液，B.R.沪试；纯净水，哇哈哈，杭州；pH校正缓冲液，上海爱建现成。

仪器：毛高效细管电泳仪，Agilent；电子天平，德国Sartorious；pHS-25型pH计，上海雷磁。

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