- 课题背景
双氯芬酸钠，又称双氯灭痛，其化学名为2-(2,6-二氯苯氨基)苯乙酸钠，它主要通过抑制环氧化酶-2，干扰花生四烯酸向 PG前列环素及血栓烷素的转化，抑制白细胞趋化及溶酶体的释放，从而阻断炎症反应的中间环节，达到消炎镇痛的目的。双氯芬酸钠的消炎镇痛作用比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～30倍[[1]]。适应症主要包括关节炎强直性脊椎炎、骨关节炎、肩周炎、腰背痛、劳损及其他软组织损伤、急性痛风、痛经或附件炎、牙痛和术后疼痛、创伤后的疼痛与炎症等多种炎症和疼痛疾病。
双氯芬酸钠与同类产品相比，起效更快，维持疗效时间更长，个体重复性好，治疗窗宽，从而可以保证在治疗方面不仅疗效确切，而且安全可靠，满足患者长期的治疗需要。双氯芬酸钠与同类进口药比较 ,价格低 ,能减轻患者的经济负担[[2]]，因此一直是世界畅销药物之一。
目前，双氯酚酸钠现有合成工艺仍存在诸多问题，为进一步完善双氯芬酸钠的车间合成工艺规程，严格工艺控制，保证工艺的稳定可靠，我课题组针对双氯芬酸钠的现有合成工艺比对整合，在其基础上进行了一系列改进。
- 要解决的问题
1.车间设计问题：根据生产工艺流程布置平面，通过严谨的物料衡算和热量衡算，确保其功能实现前后联系左右呼应，物料走向合理，运输路线应尽可能短，以节约能源。性质相同或相似以及联系密切的设备应集中布置，以方便管理和操作，从而减少定员。
2.生产安全问题：车间内的操作环境复杂，易燃易爆物质的装置和管道数量多，用途多样，因此要务必保障静电接地且合理设置阻火器，并依托多种侦测设备，预防和警示事故的发生，对于有高压安全隐患的反应装置务必配置安全阀超压泄放措施。
3.环境保护问题：项目投产后对环境的影响，三废情况及治理方案；生产过程中有毒有害物质的分析，采取的保护措施。
- 可行性分析
- 合成路线选取
该路线是以 2, 6-二氯二苯胺和氯乙酰氯为主要原料,经酰化得到中间体Ⅲ，再由分子内傅-克烷基化得到 1-(2, 6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮(Ⅱ),最后经碱性水解开环得到产物双氯芬酸钠。此路线简便可行，所用试剂均为常规试剂收率较高，因此本项目拟以此路线来完成双氯芬酸钠的合成[[3]]。
2、技术的成熟性论述和产品可靠性论述
本次项目中，原料药生产过程中关键技术的开发和作用、效果以及产品开发的技术性能水平与国内外先进水平相持平，生产技术的成熟性、工艺流程与现有生产线较为匹配；检测方法与现有质量控制系统的匹配；产品的稳定性、安全性符合国家标准。
3、原、辅料来源分析
经分析和评价，本次项目中所使用的原辅料：①质量符合生产工艺的要求；②供应链完善，可以满足项目的要求；③价格、运费及其变动趋势相对稳定，对项目产品成本影响不大；④存储设施条件良好，满足生产需求。
4、环境保护和劳动安全
合成车间内生产中产生的废气，要经过废气收集系统处理，确保对大气环境无危害后方可排放；合成车间产生的废渣，需交由专门的处理单位或焚烧或填埋，将环境污染降到最低；合成车间产生的废液，最好采取地上的收集方式，经过处理达到排放标准后排放[[4]]。
5、产品注册情况分析
对于化学原料药的基本注册方式就是需要将原料药与制剂之间建立一定的联系，然后进行关联性的注册，不得对其中的任何一项进行单独的注册。与此同时还需要将原料药与制剂的上市审批变更或补充申请进行关联注册，不对独部分进行任何有效的批准。因此，化学原料药与化学制剂间的关联注册将会是我国化学原料药注册申报的基本发展方向[[5]]。
6、技术风险分析
项目本身的维护需要资金的投入，项目的创新与再研发需要成本，其风险在于技术开发的迟缓或失败而带来的人力、财力损失以及由此带来的产品竞争力的下降，从而影响整个企业的发展;项目承办单位在技术研发中如何突破技术瓶颈，由瓶颈而带来的风险是应处于首要位置考虑。对于技术工艺控制方面有可能造成的风险，项目承办单位主要通过加大技术人员的培训力度和健全生产过程中的管理制度来加以控制和消除[[6]]。
- 研究方法和内容
研究方法主要以查阅文献为主，有条件可以去工厂实地考察。
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