中国药科大学
本科毕业设计（论文）开题报告
题目：基于结构设计隐丹参酮类似物的STAT3抑制剂
一、研究背景
三阴性乳腺癌（TNBCs），是指乳腺癌患者的组织免疫组织化学检查中，孕激素受体PR、雌激素受体ER和人表皮生长因子受体HER-2结果均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌在乳腺癌患者中的发生率一般为20%至25%，并且一般都伴随着不良预后[1-3]。这一类乳腺癌往往在常规的分子治疗（例如激素干预治疗和曲妥单抗治疗）中没有效果，因为三阴性乳腺癌患者体内缺乏相应药物的合适的靶标。目前针对三阴性乳腺癌尚无有效的针对性治疗策略，因此其治疗手段一般按照常规乳腺癌的标准进行治疗。三阴性乳腺癌（TNBCs）更加容易发生转移，目前还没有特效药物进行有效的干预，且易引起不良的预后反应[4,5]。抑制三阴性乳腺癌中异常活化的信号传导与转录激活因子（STAT3）将成为今后针对该病的一种治疗策略[6,7]。
信号传导与转录激活因子(STAT)蛋白作用于一条由细胞膜到细胞核内的信号通路，并最终作用于基因的转录过程。这些基因很大程度地影响着细胞的活动，包括细胞的分化、繁殖、存活、凋亡和血管生成等[8，9]。通过与配体的结合，细胞内受体的尾部通过被活化的JAKs蛋白而被磷酸化，从而为STAT蛋白提供锚定位点，之后被锚定的STAT蛋白也将被JAKs蛋白磷酸化[10]。STAT蛋白由某些可溶性因子激活，例如细胞因子、生长因子和激素等。STAT蛋白家族因其功能差异而被分为两类[9]。第一类包括STAT2、STAT4和STAT6，他们由某些特定的细胞因子激活，并且在T细胞和IFNgamma;信号通路中具有重要的作用。第二类则包括STAT1、STAT3和STAT5，它们会被各种各样的配体激活，作用于IFN信号通路、乳腺发育以及胚胎的生成过程中起着重大的作用。第二类STAT蛋白控制着细胞周期的进程以及细胞凋亡的过程，因此在细胞癌变的过程中具有重要作用[9,11]。
STAT3可调控主要的致癌基因，从而调控包括癌细胞的增殖[12]、凋亡[13]和转移[14,15]等细胞活动。STAT3具有相对保守的结构区域，其中包括了氮端协助DNA结合区域、卷曲折叠区域、连接区域、SH2结合区域和碳端的转录与激活区域等五个结构功能区域（见图1）。STAT3在酪氨酸705残基被磷酸化，从而被激活，这一过程受到生长因子受体和酪氨酸激酶和细胞质中的激酶调控[16-19]。两个磷酸化的STAT3蛋白经由倒置的pTyr-SH2结构域相结合，从而形成有活性的转录因子二聚体[20-25]。之后，STAT3磷酸化二聚体将进入细胞核，与DNA结合，引起特定基因的表达[26-30]。 通过电泳迁移率变动分析，可以发现在乳腺癌组织中STAT3与DNA的结合现象远远高于正常乳腺组织[31、32]。
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