研究背景
成纤维细胞生长因子（FGFs)是一类由FGF基因家族编码的结构相关的蛋白质；成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是一类穿膜的酪氨酸激酶受体，它们介导FGFs信号传入细胞中。目前已经确定了四种独立基因编码的FGFRs:FGFR1-4。
许多肿瘤细胞均能合成FGFs并受其调控。它们可以通过自分泌或旁分泌途径刺激肿瘤细胞而促进其增殖，也可以通过加速和促进肿瘤组织血管内皮细胞生长从而使肿瘤组织的发展获得充分的营养，并加速了癌细胞随血液的转移。因此FGFR已经成为了抗肿瘤的重要靶点。
目前已经报道合成了多种不同结构类型的FGFR抑制剂。FGFR抑制剂据其作用机制可分为两类：一种是小分子抑制剂，可与ATP竞争与FGFR结合；另一种是大分子或肽抑制剂，同内源性配体FGFs竞争与FGFR的细胞外区结合。其中，根据母核的结构，小分子抑制剂可分为以下几类：羟吲哚类（oxindoles)、吡啶并[2,3-d]嘧啶类（pyrido[2,3-d]pyrimidines）、喹啉类（quinolines)、氮杂吲哚类（azaindole)、吲唑类（Indazoles)、萘啶类（Naphthyridines)、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类（pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines)、咪唑并[1,2-a]吡啶类（imidazo[1,2-a]pyridine)以及近来研究的苊并[1,2-b]吡咯衍生物（acenaphtho[1,2-b]pyrolederivatives)。
但是大多数抑制剂与相对保守的受体酪氨酸激酶（RTKs）的ATP结合区结合，并且缺乏激酶选择性，这在临床和临床前研究中引起了一系列副作用和毒性反应。因此亟待开发FGFR的特异性抑制剂。
瑞士诺华公司正在开发一种潜在的FGFR激酶选择性抑制剂BGJ-398（NVP-BGJ398），以期用于口服治疗肿瘤，包括实体瘤、胃肿瘤等。分子模拟对接显示，BGJ398分子中的二氯二甲氧基苯基与FGFR1和FGFR2晶体结构中的ATP结合口袋的特定形状有最佳的契合。BGJ398可以与该口袋上的氨基酸残基ALA-564和ASP-641形成氢键。与ATP竞争与FGFR结合，从而抑制其作用。
2013年7月，诺华公司对该化合物的研究进入了针对实体瘤的临床Ⅱ期研究阶段。在2012年月2月时，对于晚期实体瘤的临床Ⅰ期研究就由日本发起。2013年4月，中国也将其编入了试验性新药（IND)。2013年11月针对周期性复发的可切除或不可切除的恶性胶质瘤的临床Ⅱ期研究投入了计划。2014年1月，诺华公司又提出预期在2018年左右给出该药物的标准性文件。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
