开题报告内容：
沃替西汀位置异构体的制备
- 研究背景
图1 沃替西汀的结构式
沃替西汀(Vortioxetine)为通用名，商品名：Brintellix，别名：LuAA21004，化学名: 1 －［2 － ( 2，4－ 甲基苯硫基) 苯基］哌嗪，分子式: C18H22N2S，结构式见图1。丹麦灵北制药(H. Lundbeck A/S, Den)2002年十月九日在美国申请核心专利（US7144884），随后由丹麦灵北制药与日本Takeda Global research amp; Development Center,Inc.(TGRD)共同研制生产，2013 年9月30日，由美国FDA（Food and drug administration）批准作为成人用、抗重度抑郁症口服药物在美国上市；欧洲药品管理局 (EMA) 下属人用药物委员会 (CHMP)10 月份采纳了肯定性意见，建议为沃替西汀治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可。
重度抑郁症（MDD）是一种致残性精神疾病，其特点是有情绪改变，干扰工作，影响睡眠、学习、饮食和娱乐，对日常活动没兴趣，失眠或过度睡眠，不安，激动，疲乏，犯罪感或无用感，思维或注意力集中困难，自杀念头等，但患者症状不完全相同。基于患者对药物的反应不同，有多种药物可供其选择。美国和其他国家进行的6 次随机临床试验表明，沃替西汀( Vortioxetine) 与安慰剂组比对重度抑郁症有明显疗效。其他研究也表明其治疗抑郁后不易复发，且无最常见不良反应，如恶心、便秘和呕吐。此药有4 种规格: 5、10、15 和20 mg 片剂。与其他抗抑郁药一样，说明书中黑框警告18 ～ 24 岁患者开始用药时有增加自杀念头和行为的危险。
沃替西汀作为一种具有全新结构的苯基哌嗪类精神药物，可抑制五羟色胺再摄取，相比于传统的三环类精神药物具有效果显著，耐受性好，良好的安全曲线等优点。该药具有 5-HT1A 受体激动剂、5-HT1B 受体部分激动剂及 5-HT3rsquo;、5-HT1D 及 5-HT7 受体拮抗剂的作用，多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。沃替西汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物，德意志银行的分析师预测沃替西汀的销售额可能能达到15-30亿美元。
- 研究内容
合成沃替西汀原料药的3,5-二甲基苯硫酚位置异构体，并且建立有效质量分析方法，完成对沃替西汀原料药的质量分析。
- 合成路线
- 研究目的
沃替西汀的化学合成的过程中，在获得起始原料、实施合成工艺、精制原料药的阶段都会不可避免的引入原料残留；工艺杂质；溶剂、无机盐、重金属残留、以及原料药位置异构体等杂质。其中原料药的位置异构体杂质与原料药物化性质及其相近，常规精制、分析方法难以有效去除、分离位置异构体杂质。因此，只有在获得了定向合成的原料药位置异构体杂质标样后，才能建立有效的分离分析方法，进而对获得的沃替西汀原料药进行可靠的质量研究。
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