一、课题背景：
胆汁酸是一类固醇类化合物，其在胆固醇稳态，脂质和脂溶性维生素的吸收中起重要作用。实际上，胆汁酸还是一类重要的信号分子，其在生物体内的作用比这要广泛得多，包括调节能量代谢，胰岛素表达和分泌。一些胆汁酸具有细胞毒性，肝毒性，甚至促肿瘤作用，尤其是胆汁酸在肠道炎症、肿瘤的发生发展中起重要作用，然而，机体内胆汁酸种合成、分布、代谢及调控网络复杂，在肠道疾病中的代谢变化规律及作用机制仍不清楚。
慢性炎症促进肿瘤的发生，IBD患者发生结肠癌的风险比正常人高2倍。大量研究表明，肠炎、肠癌的发生发展伴随着胆汁酸代谢紊乱，然而，炎症相关肠道疾病引起胆汁酸代谢紊乱的机制至今未被阐明，胆汁酸作为信号分子在炎症相关肠道疾病中的作用及机制也仍然不清楚。
基于以上研究背景，本课题提出两个科学问题：建立慢性结肠炎小鼠模型，构建胆汁酸谱，从核受体-胆汁酸代谢调控的角度，研究肠炎伴随的胆汁酸蓄积机理和调控规律；研究胆汁酸、炎症微环境调控机制间的相互关系，揭示胆汁酸在肠炎以及在结肠炎癌转化中的作用及机制。
二、主要内容：
结肠癌是发生于结肠部位的常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第3位。好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处，占65%发病多在40岁以后，男女之比为2~3：1。以40岁～50岁年龄组发病率最高。据世界流行病学调查，发现结肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰等地的发病率最高，居内脏种瘤前二位，但在亚、非、拉美等地发病率则很低。我国的发病率发病率呈逐年上各趋势。慢性大肠炎症患者（如溃疡性结肠炎）的结肠癌发生率高于一般人群，炎症的增生性病变的发展过程中，常可形成息肉，进一步发展为肠癌；克隆氏(Crohn)病时，有结肠、直肠受累者可引起癌变。随着研究的逐渐深入，越来越多的证据表明，结肠癌患者体内胆汁酸发生蓄积，并且在结肠癌的发生、 发展中也起到重要的作用。因此，研究炎症微环境与胆汁酸的促癌机制是十分必要的。
据流行病学统计，在结肠炎性疾病中有3个疾病与结直肠癌关系最密切，慢性溃疡性结肠炎是公认癌变危险性较大的疾病，但其癌变危险性与病期长短以及病变部位和范围有关，病期达10年者，危险性开始增加，病变局限于左侧结肠者危险性增加，溃疡性直肠炎和溃疡性直乙结肠炎的患者癌变危险性增高。因此从总体而言，溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的危险性比无结肠炎者高10～25倍，但最近的一个大组报道25年累积危险性仅9％。而结直肠癌患者中伴溃疡性结肠炎者仅1％。
本课题主要开展肠道炎症及肿瘤发生状态下UGT的表达调控、胆汁酸的代谢组学研究工作，围绕胆汁酸负反馈调控通路及肠道炎症诱发肠上皮细胞凋亡抵抗开展深入的机理研究。建立体胆汁酸诱导的结肠癌细胞凋亡模型，选用TNF-alpha;、IL-1beta;等这被证实在炎癌转化中起关键作用的炎症因子，模拟炎症微环境，研究炎症微环境对胆汁酸诱导结肠癌上皮细胞凋亡的影响，探讨炎症微环境对肿瘤发生发展的影响，揭示炎症因子-胆汁酸的交互作用机制，为预防结肠炎癌转化提供治疗策略。
本课题首先建立小鼠模型，给予AOM DSS，模拟结肠炎癌转化，检测肝、小肠、结肠等各部位的代谢酶、主要核受体的表达和活性，建立胆汁酸的质谱检测方法，并应用于模型检测，构建胆汁酸谱。在此基础之上，建立胆汁酸诱导结肠癌细胞凋亡的细胞模型，并且通过模拟炎症微环境来探讨炎症和胆汁酸在结肠癌发生发展中的作用，揭示结肠炎癌转化的生理、病理机制。
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