开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
奥美拉唑钠(Omeprazole Sodium)，分子式：C17H18N3NaO3S·H2O，化学名称：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠-水合物。主要活性成分为奥美拉唑。适应症为：1.消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；2.应激状态时并发的急性胃粘膜损害、非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤；3.预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；4.作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征(卓-艾氏综合征)。本品为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H 、K -ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H 、K -ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸(DCAMP)刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。此外，本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。
奥美拉唑(Omeprazole)，化学名5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，是较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂，是一种脂溶性弱碱性药物。易浓集于酸性环境中，特异性地作用于胃黏膜壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上，即胃壁细胞质子泵（H ，K -ATP酶）所在部位，并转化为亚磺酰胺的活性形式，通过二硫键与质子泵的巯基发生不可逆行的结合，从而抑制H ，K -ATP酶的活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，使壁细胞内的H 不能转运到胃腔中，使胃液中的酸含量大为减少。对基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌都有很强的抑制作用。对组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌有明显的抑制作用，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。用药后随胃酸分泌量的明显下降，胃内pH迅速升高。对胃灼热和疼痛的缓解速度较快。对十二指肠溃疡的治愈率亦较高，且复发率较低。，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。
作为目前仅有的几类常用的质子泵抑制剂之一，奥美拉唑钠的适用症状、作用效果、生产过程等都决定了人们对该种类药物的大量需求，那么更高效、更稳定、更经济、更安全、更环保的药物合成路线则是研究者们当前主要的研究目标。我将在此学习、证明并讨论其他研究者的研究成果，并且结合我所学的知识内容设计出一条适合工业生产的奥美拉唑钠制备路线。
- 要解决的问题
奥美拉唑钠作为目前比较通用且热门的质子泵抑制剂类药物，有关奥美拉唑钠原料药的合成路线与方法已经有很多种被研究出来，但是不同的合成方法有着各自的优点以及缺点，有些合成路线产品纯度比较高，但产率很低；有些合成路线注重较高的产率，相应的产品纯度就有所下降；也有些反应条件比较苛刻，不易达成，不适合用于大批量的生产中。这些合成方法各有各的好处，但是想把不同方法的优点集合在一起的确是个不简单的任务，我们需要在已有资料的基础上，对其研究的内容进行验证、方法进行改良，从多个不同角度出发，寻找在不同的反应条件、催化剂等因素影响下，最适合用于工业生产的原料药生产路线。
- 可行性分析
根据各大数据库中有关文献的记载，几种可行的奥美拉唑钠原料药合成路线已经投入实际生产，其中不乏对较早期的不成熟的合成路线的改良，大多数是调整了某一步中间反应的条件或者反应试剂，提升了该步反应的收率，或者是直接跳过了下一步反应中间体的生成，进而对整体的合成路线的效率和产率有着一定的提升。那么可以认为，当前普遍适用的奥美拉唑钠合成路线不论在反应效率还是最终产率等方面仍有提升空间。本次课题任务是“注射用奥美拉唑钠制备路线的设计与合成探讨”，该课题有着明确的研究目标、具体的研究方向、全新的研究方法，并且本次课题将由江苏奥赛康药业有限公司协助进行，故研究所需的信息资料、实验器材、研究经费、学生的知识水平和技能及教师的指导能力都有着一定程度上的保证。
- 研究方法和内容
查阅一些文献以后，我总结得出当前阶段方法最简便、收率最高的奥美拉唑原料药合成方法如下：以2,3,5-三甲基吡啶为原料采用一锅煮的方法制得2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物后，先不进行甲氧基化、乙酰化重排、水解和氯化反应，而直接与三氯异氰尿酸(TCCA)进行氯化反应得到关键中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；在过量甲醇钠作用下2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑同时完成缩合与甲氧基化反应，高收率得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑；然后5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑经三氯化磷还原、高硼酸钠氧化得目标化合物奥美拉唑。此法缩短了合成步骤，而且反应条件易于控制，总收率可达48.7%。
本次课题将以上述合成路线为基础，结合其他文献中有关奥美拉唑合成时pH和温度的影响，以及可能有效的替代反应物，尝试改良奥美拉唑的合成路线。其次，本课题还将与实际相结合，参照药品生产的具体步骤，设计一条合理可行的工业生产制备路线。
- 工作计划
2月28日—3月17日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
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