细胞膜修饰脂质体递送系统的肿瘤靶向治疗研究文献综述

 2022-12-27 10:35:22

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

一、研究背景及意义

目前,癌症仍然是全球死亡的主要原因,因此,诊断与治疗恶性肿瘤是当前人们面临的一个重要挑战[1~2]。 一直以来,临床上使用的大部分药物分子往往不具有靶向性[3],在发挥疗效的同时,易导致不良反应发生率提高,且需加大药量才能达到期望的治疗效果。

近年来,纳米载体技术日益成熟,在肿瘤诊断与治疗领域发挥了广泛的作用,从抗肿瘤药物递送的有效性到肿瘤疫苗的免疫原性等,都有所增强[4~6]。研究者们期望纳米技术最终可以彻底改变载体的制备工艺及方法,这对于游离的抗肿瘤药物分子是至关重要的。

目前用于肿瘤治疗的纳米药物主要有以下几类:①以纳米材料为载体,通过EPR效应积聚在肿瘤区域使制剂达到被动靶向作用;②在制剂上修饰特异性配体,如肽类、抗体、适体等到纳米制剂表面,可达到主动靶向作用。

然而,迄今为止,临床上只有很少的纳米药物被成功运用来治疗肿瘤。阻碍临床可用性的主要有以下几个原因:①靶向性较差②大部分合成材料缺乏生物学功能,且在人体代谢和排泄过程中易引起意想不到的风险[1]③制剂在体内循环时间短。纳米制剂进入机体后,迅速被机体免疫系统识别,被肝肾清除[6]④作用强度受肿瘤细胞表面受体表达密度限制,因部分纳米制剂的靶向性是基于受体-配体间的相互作用[1,6]。

随着分子生物学、细胞生物学等学科的发展,人们对生物系统有了进一步的了解,且期望利用其来改善纳米载体的性质与功能。因为研究者们逐渐认识到人体细胞的天然组分大多具有一定的生物学功能,且因其复杂性,难以用合成材料来完全重现[4]。

研究者们发现不同细胞所展现出的独特的性质在很大程度上取决于其膜表面复杂的抗原谱,通过将天然生物来源的材料与合成纳米制剂相结合来构建新的药物递送系统,使制剂既获得了天然材料的复杂性与功能性,又具有合成制剂的优良的物理化学性质[7]。

在众多的方法中,将细胞膜材料用于制剂的制备呈现出独特的优势[2,5,7],且不受肿瘤细胞表面高表达受体密度及受体-配体间相互作用强度的影响。该方法能够完全复制来源细胞的表面抗原谱[2],不需要蛋白质组学的介入,也不需要额外的修饰[4],研究者们已经成功构建出许多具有期望性质的纳米制剂,如用红细胞膜修饰可延长制剂的循环时间[2,8],白细胞膜修饰可赋予制剂穿过内皮细胞的功能等[6]。该技术已有部分研究者采用,成功获得了一定的治疗效果,但仍然在包封率、载药量、释放速率等方面存在不足[1]。

紫杉醇(Paclitaxel ,PTX)是一种从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离出来的一种二萜类天然产物[9],是一种可以诱导有丝分裂停滞和细胞凋亡的微管稳定剂[10]。目前,PTX已经广泛用于治疗癌症,包括晚期卵巢癌,转移性乳腺癌和非小细胞肺癌等[9,11]。然而,PTX是一种疏水性药物[10,12],水溶性很差(约1mu;g/ml)[13],导致其临床应用受到限制。为了增加其在临床应用中的溶解度,常将其包载于脂质体(liposome)中。脂质体是脂质双层的化合物,其具有液体核心,因此可以包封疏水性和亲水性药物[12]。脂质体作为一具有类生物膜双分子层结构的药物载体,具有低毒、细胞亲和性和靶向性等特点,在新型抗癌药物的研究中具有广阔的应用前景。脂质体的粒子大小处于纳米级的介观范围,有许多独特的物理、化学性质,且具有制备工艺简单,在人体内无毒、无免疫原性、可降解、缓释等特点,所载药物广泛,并能够减少所需药量,增强药物体内稳定性和药理作用,降低毒副作用,使药物具有被动靶向性特征,还可制成免疫脂质体实现主动靶向性。

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