开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.文献综述
肾性贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD) 患者最常见的并发症之一，严重影响慢性肾功能衰竭(chronic renal failure, CRF) 患者的生活质量和远期预后。一般认为，促红细胞生成素(erythropoietin,EPO) 的绝对或相对缺乏是导致肾性贫血的最主要原因。目前，临床上主要使用EPO 类似物[如红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents, ESAs)] 联合铁剂注射、输血等来治疗肾性贫血。但ESA具有升高血压、增加脑卒中几率、促进肿瘤进展、导致单纯红细胞再生障碍性贫血等风险，因此，寻找其它副作用少且给药方便的新药来治疗肾性贫血具有十分重要的意义。EPO 在肾脏和肝脏中的合成受缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor， HIF） 调节， 而HIF 的活性又依赖于其脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase，PHD） 的活性， PHD 通过羟化HIF 来促进其降解，从而影响HIF 所介导的相关疾病治疗。因此，PHD 已成为当前治疗肾性贫血的重要靶点之一。
目前，针对PHD已经研发出了不同类别的抑制剂，它们分别为亚铁离子竞争性抑制剂、亚铁离子螯合型抑制剂、脯氨酸衍生物抑制剂、2-OG 类似物抑制剂、喹啉类及其类似物、吡啶类及其类似物和不含2-OG 的抑制剂。其中，2-OG 类似物抑制剂所取得的进展最大，所开发出来的结构最多，目前已有Roxadustat (FG-4592)上市，Vadadustat (AKB-6548)、Daprodustat (GSK1278863)、Molidustat (BAY85-3934)临床在研。相应的临床实验结果均已表明，相较于其他类别PHD抑制剂，2-OG 类似物抑制剂在治疗慢性肾脏病患者贫血上取得了显著的疗效，并具有促进内源性EPO 产生、不受铁代谢异常和机体炎症状态的影响、对血压没有明显影响、可以降低胆固醇、可以口服等优势。
2.拟研究问题
基于上述文献综述，慢性肾脏疾病，癌症，慢性炎症失调，营养不良以及基因缺陷均可以导致贫血，尤其是在慢性肾病（CKD）这一疾病中，贫血是其主要也是最为重要的一类疾病症状。人体内红细胞的生成过程主要受名为缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor）的异二聚体蛋白调节，缺氧可以诱导缺氧诱导因子的上调，后者转位进细胞核内促进相关下游基因转录与表达，进而可以促进人体内源性红细胞生成素（EPO）的生成，提高血液中红细胞的数量，有效改善由慢性肾病所导致的贫血症状，改善患者生存质量。常氧条件下，缺氧诱导因子由脯氨酰羟化酶（PHD）负责调控，后者的不同亚型针对作用于前者的不同亚型的不同位点的脯氨酸，将其羟化，进而使得HIF被具有E3连接酶活性的pVHL识别而泛素化，并最终被蛋白酶体识别并水解。因此，在常氧条件实现对脯氨酰羟化酶的抑制，以保留HIF持续正向调节体内EPO的生成，并实现对贫血这一症状的逆转，是治疗由慢性肾病所导致的贫血的一种合理且可靠的策略。此外，HIF在感染与炎症、自身免疫病、缺血性中风以及动脉粥样硬化症等疾病中均可作为潜在靶标，针对PHD开展研发能够对其不同亚型或不同部位进行精确调控的抑制剂，具有较大的发展空间与前景。
3.拟解决问题
基于已有的文献报道以及所取得的研究成果，综合有机化学、生物化学、分子生物学、结构生物学、药物化学以及计算机辅助药物设计等学科的知识，运用基于片段的与基于结构的药物设计理念，辅助以Discovery Studios、Pymol等药物综合研发平台作为确证与优化手段，开发一类新型的脯氨酰羟化酶直接或变构抑制剂，并对其生物活性进行测试。
4.采用的研究手段
4.1研究思路
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