开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题的目的及研究背景
本课题的目的是研究麻黄中特征性生物碱脑部跨膜转运机制，探究复方配伍对麻黄生物碱细胞动力学的影响，为中药配伍用药安全性、可靠性提供依据。
麻黄具有悠久的药用历史，其使用最早见于《神农本草经》，性温，味辛、微苦，治疗范围广泛，被用于多种单、复方制剂，在国外麻黄提取物甚至被添加进功能保健品中。医圣张仲景的《伤寒论》中有名方麻黄汤，便是以麻黄为君药，桂枝、杏仁、甘草分别为臣、佐、使药，发汗解表以散风寒，宣发肺气以平喘逆，原用于太阳伤寒表实证(或称外感风寒表实证)，在现代主要用于上呼吸道感染、流感、急性支气管炎、支气管哮喘等[1,2]。
生物碱成分为麻黄的主要活性成分，大多以盐的形式存在于麻黄草的茎髓部[1]。其中含量最高的为三对立体异构的苯丙胺类生物碱，即:左旋麻黄碱(l-ephedrine)、右旋伪麻黄碱(d-pseudoephedrine)、左旋去甲基麻黄碱(l-norephedrine)、右旋去甲基伪麻黄碱(d-norpseudoephedrine)、左旋甲基麻黄碱(l-methylephedrine)和右旋甲基伪麻黄碱(d-methylpseudoephedrine)[3]。Hong等[4]采用HPLC方法对几种麻黄中的总生物碱含量进行了测定，结果显示，木贼麻黄的总生物碱含量最高，高达(2.708plusmn;0.642)%。
图1麻黄碱(E)、伪麻黄碱(PE)和甲基麻黄碱(ME)的结构式
研究表明，麻黄碱、伪麻黄碱、去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱和甲基麻黄碱（甲基伪麻黄碱）经胃肠吸收后可通过血脑屏障（BBB）)快速入脑,定量测定结果显示,麻黄生物碱主要分布在大脑皮层、海马区域,其次为下丘脑、纹状体与小脑,最少分布在延髓部位。麻黄生物碱能够在血脑屏障间快速分布,在中枢系统分布具有组织趋向性,不同生物碱的血脑分布情况具有差异性[5]。麻黄生物碱进入脑部后，对中枢神经系统有兴奋作用。研究发现麻黄生物碱能兴奋大脑皮层中枢、皮层下中枢、呼吸中枢及血管运动中枢等[3]，较大的治疗量则会引起失眠、神经过敏、不安、震颤等不良反应。李琴等[6]通过哌唑嗪拮抗麻黄碱增加小鼠自发活动等实验现象，推断麻黄碱的中枢兴奋作用是激动中枢alpha;1受体所致。Kim等[7]研究表明，麻黄能作用于与神经疾病（帕金森病）有关的基因，使该基因的表达发生变化。M.K.Lee等[8]通过麻黄对不同细胞系的IC50（MTT实验）进行比较，发现Neuro-2a细胞对麻黄提取物更加敏感，表明麻黄提取物中的毒素可能对神经细胞更具特异性。出于健康风险，美国食品和药物管理局（FDA）于2004年禁止销售含有麻黄植物的膳食补充剂 [9]。
目前已有单体麻黄碱、伪麻黄碱体内外的定量方法及人或动物血液、尿液中的动力学过程、中药复方中麻黄碱和伪麻黄碱的动力学报道[10]，但麻黄生物碱吸收的研究特别是麻黄生物碱在脑部的吸收和跨BBB转运的研究比较少。为了麻黄的用药安全性，我们有必要对其在脑部的转运进行研究。
BBB是在脑和脊髓内毛细血管与神经组织之间的一个调节界面（regulatory interface）[11]，由多种细胞共同构成，包括脑血管的内皮细胞（BMECs）、内皮细胞之间的紧密连接、星形胶质细胞的终足、血管周细胞以及基膜等，如图2所示。构成屏障作用的主要是BMECs，BMECs膜上无孔,细胞间有闭锁小带,细胞吞饮泡很少,胞内含有丰富的酶系统,但胞内缺乏收缩蛋白[12]。相比外周血管内皮细胞(ECs)，BMECs的紧密连接程度要高50-100倍，对亲水溶质的旁细胞的渗透压更低[13]。紧密连接结构的形成主要靠occludin和claudins蛋白，其他蛋白如连接黏附分子（junctional adhesion molecules）和细胞质紧密连接辅蛋白（cytoplasmic tight junction accessory proteins）也参与了紧密连接结构的形成[13,14]，如图2所示。紧密连接使BMECs有很高的经内皮转运电阻（TEER）（1000–2000 Omega; .cm2）[15]，这也是评价体外BBB模型的一个标准。BBB上还有许多转运蛋白，负责识别和外排有害物质并吸收有利物质，其中包括ATP结合盒转运蛋白(ATP-binding cassette，ABC)和溶质载体转运体(solute carrier，SLC)等[16,17]。
临床上许多常用的药物都是BBB转运体的底物、抑制剂或诱导剂[18]，药物相互作用也由此发生，药物在脑部的药动学行为、药效和安全性均发生重大改变。所以在研究麻黄生物碱在脑部转运的同时，也应对麻黄生物碱与其常配伍的中药材之间的药物相互作用进行研究。
图2 BBB的结构示意图[15]
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