5-氟胞嘧啶残留溶剂方法开发及验证文献综述

 2022-12-24 15:58:57

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 拟研究或解决的问题和拟采用的研究手段
    1. 本课题研究的问题：5-氟胞嘧啶残留溶剂方法开发及验证，包括样品溶剂的选择，供试品溶液浓度的确定，灵敏度、分离度、回收率的考察，气相色谱法条件的优化。验证包括的进样精密度、准确度和精密度（重复性）、线性、检测限、定量限、专属性、中间精密度、耐用性及所有的后续计算等。
    2. 研究方法：顶空进样气相色谱法，控制变量法。
  2. 文献综述
    1. 选题背景

5-氟胞嘧啶作为一种抗真菌药，在《中国药典》中已有较为全面的质量标准。但当其作为合成某些活性成分的起始物料时，在中国注册资料中需要有残留溶剂的控制，而药典中并没有说明溶剂残留的检测方法。控制溶剂残留量对保证药品利用药安全具有重要意义。因选择合适的有机溶剂可使产量增加，提高经济效益，致使5-氟胞嘧啶的合成有多种工艺，工艺中使用的溶剂各不相同，如此，残留溶剂检测方法也有所不同，这给完善其质量标准增加了难度。然而当药品残留溶剂水平超出限度时，就会危害人体健康，因此残留溶剂的控制标准必不可少。在此，本课题只针对指定的制备工艺，合成路径如下：

(使用到的溶剂为甲苯)。采用5-氟尿嘧啶的前体（2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶）为原料，经氯化，氨化，水解制备氟胞嘧啶，收率较好。

    1. 选题意义
      1. 理论意义

完善其作为药物或起始物料的质量控制标准，使其作为药物更安全，以免危害服药者的身体健康。

      1. 实践意义

首先，对于自身来说，可以接触到较为先进的设备，并借此机会培养实践操作的能力。其次，在药品生产工艺注册时，此研究课题的方法和数据可供研究人员参考，以供开发新的思路或对方法进行完善。

    1. 可行性分析

照残留溶剂测定法（中国药典2015年版四部通则0861）试验，因残留溶剂限度较小，故采用第二法：毛细管柱顶空进样系统程序升温法。

可提供仪器：配有FID检测器和安捷伦7697A顶空进样器的安捷伦的7890A气相色谱仪两台、毛细管柱：批号不同的100%二甲基聚硅氧烷为固定液（Rtx-1，30mtimes;0.32mm，5mu;m或效能相当的色谱柱）及各类溶剂，可以满足实验需求及后续的中间精密度和耐用性等的验证。

    1. 研究步骤
      1. 确定被测的有机溶剂

被测的有机溶剂为甲苯，《中国药典》残留溶剂或者《ICH》guideline Q3C均规定甲苯为二类溶剂，限度为：不得超过890ppm。

      1. 选择合适的色谱柱和方法

参照相似相溶原理以及残留溶剂测定法（中国药典2015年版四部通则0861），暂定选用的色谱柱为100%二甲基聚硅氧烷为固定液（Rtx-1，30mtimes;0.32mm，5mu;m或效能相当的色谱柱）的毛细管柱。起始温度为40℃，维持2分钟，以每分钟5℃的速率升温至60℃，维持2分钟，每分钟10℃的速率升温至100℃，维持2分钟，再以每分钟20℃的速率升温至220℃，维持5分钟。进样器温度为180℃；FID检测器温度为280℃。

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