课题的背景以及研究现状、水平和发展情况
G蛋白偶联受体40(G protein-coupled receptor 40, GPR40)是一种具有7个跨膜alpha;螺旋结构的G蛋白偶联受体。GPR40基因在机体多个部位均有表达, 其中以胰腺组织、中枢神经系统和脂肪组织(网膜)中表达量最高, 说明在这些部位具有GPR40基因特定的转录调控因子。它能与机体内游离的中长链脂肪酸结合, 激活细胞内信号通路, 从而调节其生理功能。在胰岛细胞中, GPR40可被游离脂肪酸激活, 促使细胞内钙离子浓度升高, 进而促进胰岛素释放。根据这一机理, 以GPR40为靶点的激动剂类药物相继被开发, 用于糖尿病治疗。
关于GPR40在人脑组织中的表达情况，早在2003年Briscoe等就用定量反转录一聚合酶链反应检测发现了人脑组织中普遍表达GPR40，尤其是黑质和延髓表达水平最高。
以二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic Acid, DHA)为主的许多多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acid, PUFA)对神经系统发生发育具有积极作用, 而作为编码脂肪酸直接受体的GPR40基因在中枢神经系统中的表达调控更加受到人们的关注。Kawakita等发现DHA作为GPR40的高亲和性配体，有促进成熟神经生成的作用和抑制神经细胞凋亡的作用。有学者发现除了外源性DHA外，星形细胞可以合成DHA,且已达成对神经细胞的保护性作用。在猴脑的海马齿状回的血管内皮细胞和星形细胞上都被证实有GPR40蛋白，血管内皮细胞再释放信号因子到母细胞，促使神经元母细胞自我更新和分化为神经元。GPR40可以促进骨髓间充质干细胞表达神经元的表面标志物。另外，GPR40在DHA作用下可以对缺血性脑损伤的猴子记忆能力有恢复作用，可以推断GPR40与成熟神经生成和修复密切相关。
此外，2003年两组科学家从不同角度研究发现GPR40蛋白能与脂肪酸结合并激活第二信使通路, 这也是首次发现能够被脂肪酸激活的膜受体。Briscoe等通过对备选基因GPR40进行配体钓鱼实验, 证实中、长链饱和及不饱和脂肪酸能够有效地激活GPR40蛋白, 引起细胞内Ca2 浓度升高。
beta;淀粉样蛋白( amyloid-beta;，Abeta;)是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经beta;-和gamma;-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39-43个氨基酸的多肽。它可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液中，大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在。
人体内Abeta;最常见的亚型是Abeta;1- 40和Abeta;1-42。在人脑脊液和血中，Abeta;1-40分别比Abeta;1-42的含量水平高10倍和1. 5倍。Abeta;的毒性主要来自体外实验，包括①影响葡萄糖代谢和胆碱能神经元功能。②增加神经元对有害因子如谷氮酸、低血糖和过氧化物等的敏感性。③引起细胞凋亡。④激活小胶质细胞。Abeta;1-42具有更强的毒性，且更容易聚集，从而形成Abeta;沉淀的核心，引发神经毒性作用，例如老年斑是人老化过程的必然产物，其中典型老年斑是以Abeta;1- 42沉积为主。现在认为Abeta;1-42对神经元毒性作用远比Abeta;1- 40更为重要，AD病人特别是FAD、APP、PS-1、PS-2基因突变的最终结果是Abeta;1- 42的明显增加导致AD的产生。
此外，Abeta;1-42可导致胆碱能神经元NOX2主要亚基gp91phox和p47phox表达上调，从而导致细胞内ROS生成增加，引起氧化应激。
研究课题目的：
Abeta;1- 42不仅在胞内产生毒性作用，同时在胞外沉积，并激活小胶质细胞，从而Abeta;1- 42在神经细胞内、外通过直接或间接方式损伤神经元，因此我们需要找到某种方法保护Abeta;1- 42诱导的神经元损伤。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
