开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、拟研究概况
药物的代谢是药物从体内消除的方式之一。药物在体内的代谢过程主要经历两个步骤，即I相代谢反应和II相代谢反应。其中I相代谢反应包括氧化、还原或水解，II相代谢反应为与内源性物质结合。多数药物经过转化，结构发生改变后极性增强而失去或降低活性。但是，有的药物经代谢转化后活性提高，形成药理活性更强的代谢物，这样的代谢物可以作为先导物，也可直接作为药物。而有些药物经代谢转化产生毒性中间体或代谢物，可能对药物的安全性产生影响，降低药物的生物利用度，故加强对该类药物及其活性产物的检测与评价，有助于改善药物的效应，降低毒副作用，同时也为寻找更安全有效的新药研发途径提供重要线索。
本课题拟研究的原型药为抗组胺药氯雷他定及其脱甲酸乙酯产物地氯雷他定（Figure 1）。
Figure 1
组胺是体内分泌的能引起炎症和过敏性疾病的主要物质，可使病人支气管收缩和粘液分泌加重，影响患者的健康。氯雷他定是一种对抗组胺的长效药物，其通过选择性地对抗外周H1受体，缓解过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征，对中枢性H1受体的亲和性低，且无明显的中枢神经抑制作用和抗胆碱作用，属于第二代H1受体阻断药。然而随着临床的广泛应用，氯雷他定的不良反应报道也日益增多，常见的副反应有头痛、嗜睡、疲乏、心悸、晕厥、运动机能亢进等，且应用此药治疗成本较高，而地氯雷他定的出现有效地弥补了氯雷他定的不足。
地氯雷他定为氯雷他定的活性代谢产物，作用强、起效快且药效持久，现已上市成为新一代抗敏药物。同时研究表明，地氯雷他定不仅有拮抗组胺作用，还有抑制组胺和变态反应相关的多种炎症介质的释放而起到较广泛抗炎作用。顾军等人在试验中表明，在治疗荨麻疹方面，5mg剂量的地氯雷他定与10mg剂量的氯雷他定疗效相当，且地氯雷他定无心脏毒性，不影响患者胃肠功能，安全性更优。
经原研资料与文献调研可知，氯雷他定在体内通过脱甲酸乙酯生成地氯雷他定，随后地氯雷他定进一步氧化生成羟基化产物、N氧化产物和葡糖苷酸结合物。其中的3位、5位和6位羟基化地氯雷他定也具有一定的生物活性（Figure 2）。基于活性代谢物可能会影响药物的安全性和有效性，本研究通过鉴定大鼠体内氯雷他定和地氯雷他定的代谢产物，探究氯雷他定、地氯雷他定与其活性产物在大鼠体内的组织分布差异，期望解释氯雷他定与地氯雷他定疗效和毒副作用不同的原因。
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