开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究概况
手性是药物开发研究领域普遍存在的现象。机体内很多受体、酶、离子通道等生物大分子是由L-氨基酸构成的，具有一定的立体特异性，因此手性药物不同对映体与这些生物大分子相互作用时，由于结合强度或选择性不同，会出现不同的药物代谢动力学特征和药理作用1-2。苯磺酸氨氯地平作为本课题拟研究的手性药物，其属于二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，具有抗高血压和治疗心绞痛的作用，是临床上的一线降压药物，存在左旋和右旋两个对映异构体3-4（如图1）。药物代谢动力学方面，人体内苯磺酸氨氯地平左旋体和右旋体药动学参数不同5-7（如Heinrich Laufen等8的研究表明左旋体的Cmax和AUC显著高于右旋体）。药理作用方面，左旋体阻滞钙离子通道的活性是右旋体的1000倍，起主要降压作用；而右旋体主要有介导NO释放发挥血管内皮保护作用，但也可能导致外周水肿、颜面潮红等副作用9-11。临床疗效研究发现，2.5mg的苯磺酸氨氯地平左旋体与5mg的苯磺酸氨氯地平外消旋体相比，降压效果相当，而不良反应发生较少12。为进一步探究苯磺酸氨氯地平降压的有效性和安全性，需要对苯磺酸氨氯地平对映体的分离分析方法进行研究。
图1 氨氯地平对映异构体的结构
目前苯磺酸氨氯地平对映体异构体的分离与分析方法主要有酒石酸化学拆分法11、液液双相萃取法13、膜拆分法14和色谱法15。酒石酸化学拆分法、液液双相萃取法主要用于工业化生产制备，操作简便，但得到的对映体纯度较低，试剂量消耗较大；膜拆分方法是近些年发展应用较新的手性拆分方法，成本低，简易便利，但技术要求高，膜的重复利用率低；色谱方法虽成本较高，但拆分的对映体纯度高、灵敏度高、可控性好，是手性分离分析最常用的方法16。其中高效液相色谱法以高效、快速、灵敏、专属的特点在氨氯地平对映体分离分析中应用最广泛，与质谱检测技术联用，实现了对体内痕量对映体的测定。但质谱要求流动相易挥发，限制了高效液相色谱法中的手性添加剂在手性分离分析中的应用。同时又考虑到手性衍生化的方法操作繁琐，而反相手性固定相色谱法与质谱适用性最好。因此，我们拟选用反相手性固定相色谱法对氨氯地平对映体进行分离分析。但目前文献研究中，大多使用反相手性AGP柱对体内氨氯地平对映异构体进行分离分析的方法，存在柱效差、分离弱、保留时间长等缺点17-19。基于此，本研究拟建立氨氯地平手性分离的快速、灵敏、专属的反相手性固定相高效液相色谱法，对研究对映异构体的药动学、药理作用和临床疗效等具有重要的理论和实际意义。
二、研究方法
本课题拟研究内容主要有两个方面：一、利用外消旋苯磺酸氨氯地平手性分离制备出左旋体和右旋体，并对制备的对映异构体进行有关物质检查和化学纯度测定；二、通过反相手性固定相高效液相色谱串联质谱法，对血样中极低含量的消旋氨氯地平以及左旋、右旋体进行分离测定，优化出灵敏、快速的氨氯地平对映异构体体内分离分析方法，为对映异构体在体内的药动学、药理作用研究奠定基础。
主要分为以下两部分内容进行：
1、利用手性制备CHIRALCEL OZ-H柱液相色谱法对消旋苯磺酸氨氯地平进行手性拆分（委托大赛璐手性技术有限公司），得到的对映异构体参照2015版《中华人民共和国药典（二部）》进行有关物质检查和化学纯度测定；
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