开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究目的
精神分裂症（schizophrenia）是以知觉、情感、思维、行为之间不协调，现实与精神活动脱离为特征的一种慢性致残性精神病障碍。全球患病率约为1%且呈现逐年递增趋势，给社会、患者及其家属造成沉重负担。精神分裂症的发病机理目前还没有完全被阐明清楚，主要表现的症状分为：（1）阳性症状：以幻觉、思维紊乱和多疑等为主；（2）阴性症状：以社交障碍、情感淡漠和主动性缺乏等为主；（3）认知功能障碍：以记忆力、执行力和注意力下降或丧失等为主。临床上用于治疗精神分裂症的药物包括典型抗精神病药物（如氯丙嗪、氟哌噻吨和奋乃静）和非典型抗精神分裂症药物（如氯氮平、利培酮、阿立哌唑和盐酸鲁拉西酮）。[[1]]LH是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物，属于苯并异噻唑衍生物。 2013年美国食品和药品管理局（FDA）批准了LH两个新的适应症：一是作为单药治疗，二是作为锂盐或丙戊酸盐的辅助治疗，用于成人双相I型障碍重性抑郁发作。在此之前FDA已批准LH用于治疗精神分裂症。[[2]]
LH为白色至类白色的晶体粉末，熔点268 ordm;C。为BCS II类药，溶解度低、渗透性高。在水中极微溶，并且溶解度具有pH依赖性，其中在pH 3.8缓冲液中溶解度最大。略溶于甲醇，微溶于乙醇和丙酮，几乎不溶于甲苯。[[3]]LH具有与5-H受体和多巴胺受体结合的高度亲和力。使用时较少发生抗胆碱能不良反应和肥胖症状。[[4]]LH经口服后被迅速吸收，约1 – 3 h达最大血药浓度，在20 – 160 mg给药范围内血药浓度随剂量增加而增加。单次口服本品后，约9% – 19%经胃肠道吸收，导致盐酸鲁拉西酮口服生物利用度低的主要原因是其水溶性差以及溶出速率低。且易受食物的影响。与食物同时服用，可使该药升高3倍，AUC增加2倍，但与食物同用会干扰难溶性药物盐酸鲁拉西酮的均匀吸收，带来疗效不一致、个体差异大和顺应性差等问题。[[5]]因此本研究拟将LH制备成纳米混悬液以提高生物利用度，降低食物的影响。
药物纳米晶体（drug nanocrystals）是将微米级的药物颗粒通过研磨分散或沉淀结晶，使粒径减小到亚微米级（100~1000nm）甚至毫微米级（1~100nm），并在稳定剂的作用下稳定存在。根据NoyesWhitney方程，减小粒径意味着比表面积增加和扩散层厚度降低，从而加快溶出。此外，比表面积增大，利于增加药物与肠壁的接触面积，延长接触时间，可使药物在靶部位充分有效的吸收，提高生物利用度，减少食物效应。同时纳米晶体制备工艺简单，可工业化大生产，环保无毒。[[6]]
目前制备纳米晶体主要包括两种方法“top down”法和“bottom up”法，前者亦称为分散法，即将药物大颗粒分散为小颗粒，主要包括介质研磨法和高压均质法；后者亦称为沉淀法，即将药物首先溶解于一种良溶剂中，然后通过溶剂的改变而析出，形成均匀细小的沉淀或结晶的方法。主要包括纳米沉积法、乳化法和超临界流体结晶法等。本实验采用的是介质研磨法。介质研磨法是目前已机械研磨方式得到纳米级粒子最有效且最经济的一种方法，将水、药物和稳定剂以一定的比例混合，然后倒入装有研磨介质的研磨腔内，固体物料和研磨介质产生剪切力提供能量使药物晶体破碎成纳米级颗粒。当物料粒径小于研磨内腔分离器滤网间隙大小时，混合物料将被离心挤出研磨腔至料缸内，直至粒径达到要求为止。该法所得到最小粒径可达到30nm，粒度分布窄。介质研磨技术很容易地将微米级药物晶体粉碎成单一纳米颗粒分散体系。介质研磨法工艺稳定，一旦配方和生产工艺进行了优化，那么差异性会变小。需要关注的一个问题是研磨介质的质量和耐用性，避免制备过程中研磨介质的磨损造成产品污染。目前常用的研磨介质包括玻璃珠、陶瓷珠、不锈钢珠和高交联度聚苯乙烯树脂。[[7]]
- 研究思路及方法
2.1 方法学考察；
2.2 处方设计；
2.3 LH纳米晶体的制备（介质研磨法具体操作）：采用磁力搅拌微量湿法介质研磨法， 4ml的玻璃瓶作为研磨罐，加入3个磁力搅拌子，一个一个叠加向上放置。剩余的体积装研磨珠和溶有药物的溶剂，药物溶液与研磨珠体积比为1：1。研磨珠采用直径为0.4mm氧化锆;
2.4 对制备的LH纳米晶体进行粒径，粒径的分散指数，电镜等表征。
- 主要成果形式
本科毕业论文一篇
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