开题报告内容：
Physagulin C促骨肉瘤细胞凋亡机制的研究
[研究的主要目的和意义]
骨肉瘤是由能产生骨样组织的间充质细胞所构成的恶性骨肿瘤，其好发于青少年，男女发病率之比为：多发生于长管状骨得干骺端，其中最常见于膝关节周边的股骨远端和胫骨上端。的病人就诊时已存在亚临床转移灶，故骨肉瘤是一种具有微小转移灶的全身性疾病。目前治疗是主要以手术治疗为主的综合治疗。化疗明显改善骨肉瘤之前较差的预后，年无病生存率为至。化疗使得术后生存率升高至至，局部复发率为至，术后生存率和局部复发率与手术切缘和对化疗的敏感性有关。骨肉瘤的治疗研究主要集中在筛选敏感治疗方案及治疗药物，对化疗药组织反应欠佳或耐药患者（通常肿瘤复发或转移的可能性更大），则考虑其他治疗方案或药物【1】。
随着骨肉瘤分子发病机制知识的增加，骨肉瘤治疗研究领域中的进步，已经开发出更有针对性和局限性的潜在药物来治疗骨肉瘤，这其中包括历史悠久的传统中医药药物。中医药药物资源丰富，许多中药或中药提取物具有抗癌活性，研究报道，紫云英根水提取液、紫花牡荆素、姜黄素、白藜芦醇及紫杉醇等通过各种机制可提高机体免疫力、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、降低侵袭等功能。因此，传统中医药药物在肿瘤治疗领域中的地位和作用值得重视与研究【2】。
骨肉瘤的另一个研究热点则是寻找治疗的新靶点，以提高肿瘤对化疗药物的组织反应性，增强化疗作用，降低化疗药物毒性，减轻化疗副反应，对常规抗肿瘤药物组织反应欠佳的肿瘤尤其重要。三是寻找新的抗肿瘤药物，或老药新用进行抗肿瘤治疗，此属于新药开发范畴【3】。
苦蘵Ｐｈｙｓａｌｉｓ ａｎｇｕｌａｔａ Ｌ．为茄科Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ酸浆属Ｐｈｙｓａｌｉｓ植物，古代又称蘵、蘵草、小苦耽等．《尔雅》郭璞注：“蘵草，叶似酸浆，花小而白，中心黄，江东以作葅食．”《本草纲目》卷１６酸浆条记载：“酸浆、苦蘵，一种二物也，但大者为酸浆，小者为苦蘵，以此为别．败酱亦名苦蘵，与此不同．”【4】苦蘵在中国主要分布于华东、华中、华南及西南，日本、印度、澳大利亚和美洲等亦有分布，常生于海拔５００～１ ５００ｍ的山谷林下及村边路旁．苦蘵的宿萼、带宿萼的果实、根及全草均可入药，夏、秋采集，鲜用或干用，具有清热、利尿、解毒之功，用于治疗感冒、肺热咳嗽、咽喉肿痛、龈肿、湿热黄疸、痢疾、水肿、热淋、天疱疮、疔疮等症．【5】现代药理学研究表明其具有抗肿瘤、免疫调节、抗炎、抗菌、抗氧化等活性．目前国内尚无其化学成分及药理研究的相关报道【6】，本研究将分析天然产物Physagulin C诱导人骨肉瘤细胞凋亡的作用机制，寻找出主要的，与内质网应激相关的作用靶点。
[拟研究或解决的问题] 内质网是蛋白质合成、折叠、组装、修饰、运输和储存钙离子（Ca2 ）等的场所。多种生理和病理条件下，如缺血、缺氧 、氧化还原状态的改变等均可干扰内质网的功能，并引起折叠蛋白/未折叠蛋白在内质网中堆积，产生内质网应激 （ERS）。ERS 最初可诱导细胞的生存，然而长时间剧烈的 ERS 可诱导细胞凋亡，即 ERS 反应性凋亡。内质网应激和UPR与许多疾病都有关系,如糖尿病、神经退行性疾病、缺氧条件下的肿瘤、脑缺血、病毒感染和乙醇性肝病等,研究内质网应激与UPR对这些疾病的治疗有非常重要的意义。针对这一特性，ERS 可以作为肿瘤治疗的新靶点【7】。在化疗药物的刺激下，内质网发生应激，关键应答蛋白如GRP78、PERK、ATF4等被激活参与细胞调控，消除应激，促进细胞存活，最终导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐受性；如果应激持续发生，无法消除，那么肿瘤细胞将被诱导凋亡。本研究将分析天然产物Physagulin C诱导人骨肉瘤细胞凋亡的作用机制，寻找出主要的，与内质网应激相关的作用靶点。
ERS 在肿瘤的发生、发展过程中普遍存在，对细胞的生存具有双向调节作用，既可以对细胞起保护作用，又可以诱发肿瘤的发生并促进肿瘤细胞的生存、发展、新生血管生成及治疗抗拒性。通过抑制 ERS 信号转导通路中某种基因或蛋白的表达从而抑制肿瘤细胞的生长，成为肿瘤治疗的分子靶点【8】。
目前已知的哺乳动物体内 UPR 有 3 条转导通路: 双链 RNA 激活的蛋白激酶样内质网激酶 ( PKR like ER kinase，PERK) 信号转导通路、需肌醇酶 1( type-I endoplasmicreticulum transmembrane protein kinase，IRE1) 信号转导通路和活化转录因子6( activating transcription factor 6，ATF6) 信号转导通路。当细胞处于正常状态时，PERK、IRE1 和 ATF6 与葡萄糖调节蛋白 78 ( glucose-regulated protein78，GRP78 ) 结 合 而 失 活，ERS 时GRP78 与未 /错误折叠蛋白结合，PERK、IRE1 和 ATF6与 GRP78 解离而激活引起下游元件的激活进而介导细胞生存与凋亡。已有研究报道ERS在不同肿瘤中激活的证据。在乳腺癌的原代细胞中发现，上游原件XBP1和ATF6被激活，下游靶点 C/EBP 同源性蛋白质(C/EBPhomologous protein ，CHOP)及 ER 分子伴侣 GRP78、GRP94、GRP170 被激活，以上结果也同时在肝癌、胃癌、食管腺癌、黑素瘤中被发现。【9】
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