开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题研究的目的与意义
达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。
根据这项声明，对该药物的核准是基于在9,400多例2型糖尿病患者中进行的16项临床试验的结果。这些研究显示，该药物治疗可改善糖化血红蛋白A1c。达格列净是FDA批准的第二种钠-葡萄糖协调转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，首个SGLT2为2013年3月获准上市的canagliflozin (Invokana)。这两种口服药物的作用机制为，通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。
为保证达格列净片的质量，须对达格列净片有全面准确的了解，本次实验所用的药物皆由下属生产厂家提供，为提高药效稳定性，对厂家和患者服务，这次拟解决达格列净片中有关物质的HPLC测定法。
- 研究内容
采用HPLC法测定达格列净片中的杂质。
- 有关物质方法检查验证
- 系统适用性
- 样品检测
- 研究方案
- 有关物质来源分析
由于本次检测所用样品皆由下属厂家提供，其合成工艺也非常清晰，故分析达格列净片中所含杂质主要分为以下几类：
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杂质名称或代码 |
杂质结构 |
杂质来源 |
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Dapa-3 |
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起始物料 |
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Dapa-3e |
起始原料Dapa-3差向异构体 |
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葡萄糖酸内酯 |
起始物料 |
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Dapa-8 |
合成中间体 |
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Dapa-8e |
合成中间体Dapa-8的差向异构体 |
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Dapa-10 |
反应过程引入杂质 |
由于具体杂质过多，在此不一一进行列举。
- 色谱条件选择
仪器：Agilent 1200高效液相色谱仪，DAD检测器，ChemStation色谱工作站；
戴安U3000型高效液相色谱仪，PDA型检测器，Chromeleon色谱工作站；
UV -2450紫外-可见分光光度计。
色谱柱：C18柱 （ 4.6mmtimes;250mm，5mu;m）。
试剂：水为超纯水，乙腈为色谱纯。
考虑到所用方法为HPLC测定法，分析药物中所含杂质的结构及极性，参考原料质量标准下有关物质检测方法，色谱条件为：
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min，检测波长为224nm。
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时间（分钟） |
流动相A（%） |
流动相B（%） |
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0 |
65 |
35 |
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25 |
65 |
35 |
|
35 |
20 |
80 |
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60 |
20 |
80 |
3、有关物质检查方法验证
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项目 |
可接受范围 |
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系统适用性 |
理论板数按达格列净峰计算不低于3000，色谱图中达格列净和之后出的杂质峰分离度应ge;1.5；；连续进样6针，各杂质峰峰面积的RSD应le;2.0%，各杂质峰保留时间的RSD应le;1.0%；各杂质峰的拖尾因子应le;2.0 |
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专属性 |
空白辅料应无干扰； 主成分与各杂质分离度ge;1.5； 各杂质之间分离度ge;1.2； 破坏降解试验中，主峰的纯度因子＞980 |
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灵敏度 |
检测限 |
S/Nge;3 |
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定量限 |
S/Nge;10，定量限浓度的溶液，进样6次，主峰保留时间的RSD不大于2.0%，峰面积的RSD应不大于5.0% |
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线性范围 |
以浓度为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归。回归线的相关系数（R）不得小于0.990 |
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溶液稳定性 |
—— |
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精密度 |
重复性 |
一个分析人员在相同的条件下进行测试，所得6份供试液杂质含量的RSD应le;3% |
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中间精密度 |
分别由两个分析人员使用不同的仪器进行测试，所得12份供试液杂质含量的RSD应le;6% |
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准确度 |
高、中、低三个杂质浓度的供试品溶液，各杂质各浓度下的平均回收率均应在90%-108%之间，RSD应le;10%。 |
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校正因子 |
—— |
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耐用性 |
提取稳健性 |
—— |
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检测波长plusmn;10% |
理论板数按达格列净峰计算不低于3000，色谱图中达格列净和之后出的杂质峰分离度应ge;1.5 |
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柱温plusmn;5℃ |
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有机相配比变化plusmn;2% |
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三根不同品牌的色谱柱 |
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参考资料
[3] 任建国,吴沙沙,刘爽,胡浩,赵燕芳. 达格列净的合成工艺改进[J]. 中国药物化学杂志. 2014(05)
[1] 张帅阳,徐斌,王德才. 达格列净合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志. 2014(12)
[5] 禹艳坤,冀亚飞. 达格列净的合成[J]. 中国医药工业杂志. 2011(02)
[1] 程稳,郑津津,王晨. HPLC法测定达格列净原料药中有关物质 [J]. 现代药物与临床. 2015(09)
[5] 秘芳. 董金华. 达格列净[J]. 中国药物化学杂志. 2014(04)
[4] 王丽,申兰慧,陈国清. 浅谈样品溶剂对高效液相色谱行为的影响[J]. 中国药事. 2013(02)
[12] 徐红,侯健. 高效液相色谱的色谱柱的类型和流动相的选择方法[J]. 计量与测试技术. 2010(02)
[13] 王鹛嵩,吴海涛,黄春新. 反相高效液相法测定盐酸二甲双胍的血药浓度[J]. 中国热带医学. 2009(08)
[4] 石卫峰,李晓宇,刘皋林. 治疗2型糖尿病新药达格列净[J]. 中国新药杂志. 2013(16)
[2] 全红娜,金松子,雷勇胜,蒋庆峰. 反相高效液相色谱中流动相选择与优化的研究进展[J]. 现代药物与临床. 2014(10)
[1] Wei Meng,Bruce A. Ellsworth,Alex,ra A. Nirschl,Peggy J. McCann,Manorama Patel,Ravindar N. Girotra,Gang Wu,Philip M. Sher,Eamonn P. Morrison,Scott A. Biller,Robert Zahler,Prashant P. Deshp,e,Annie Pullockaran,Deborah L. Hagan,Nathan Morgan.Discovery of Dapagliflozin: A Potent, Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. Journal of Medicinal Chemistry . 2008
[1] (美) 施耐德 (Snyder,L.R.),著.现代液相色谱技术导论[M]. 人民卫生出版社, 2012
[5] 王坤丽,赵旭,吴丽颖. 反相高效液相色谱法快速分析紫脲酸[J]. 河北工业科技. 2015(04)
4、样品检测
取达格列净对照品和主要杂质，用溶剂溶解成没1ml溶剂各含以上物品10ug的溶液，作为系统适应性溶液；另取本品细粉适量，加溶剂10ml，超声5分钟使溶解，放冷，用溶剂稀释制成每1ml中含达格列净1.0mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定，取系统适用性溶液10l，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按达格列净峰计算不低于3000，达格列净和杂质分离度应符合要求；取对照溶液10l，注入液相色谱仪，记录色谱图，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题研究的目的与意义
达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。
根据这项声明，对该药物的核准是基于在9,400多例2型糖尿病患者中进行的16项临床试验的结果。这些研究显示，该药物治疗可改善糖化血红蛋白A1c。达格列净是FDA批准的第二种钠-葡萄糖协调转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，首个SGLT2为2013年3月获准上市的canagliflozin (Invokana)。这两种口服药物的作用机制为，通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。
为保证达格列净片的质量，须对达格列净片有全面准确的了解，本次实验所用的药物皆由下属生产厂家提供，为提高药效稳定性，对厂家和患者服务，这次拟解决达格列净片中有关物质的HPLC测定法。
- 研究内容
采用HPLC法测定达格列净片中的杂质。
- 有关物质方法检查验证
- 系统适用性
- 样品检测
- 研究方案
- 有关物质来源分析
由于本次检测所用样品皆由下属厂家提供，其合成工艺也非常清晰，故分析达格列净片中所含杂质主要分为以下几类：
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