开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
碳青霉烯类药物为目前临床中抗菌谱最广，抗菌强度最强的抗菌药物之一.美罗培南为人工半合成的beta;类酰胺类广谱抗生素，属于碳青霉烯类，该药对包括产超广谱 beta;- 内酰胺酶及质粒介导的产头孢菌素酶的各种革兰阴性杆菌均有良好抗菌作用，是临床中治疗多药耐药革兰阴性杆菌感染的一线用药。美罗培南为时间依赖型抗生素，其抗菌效能取决于给药间隔内药物浓度超过病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间（t＞ MIC）。由于年龄、体重、肾功能、疾病状态的不同，患者的药物代谢动力学参数有较大差异。通过血药浓度监测，能及时调整给药方案，对抗菌药物的合理应用具有一定的指导意义对于碳青霉烯类药物，t＞ MIC为其 PK/PD 参数，当其接近 20% 时，可抑制细菌生长，达到 40% 时具有最大杀菌效应。近期研究表明，当 t＞ MIC＞ 76% 时，对下呼吸道感染具有较好的疗效。而对于血液感染，t＞ MIC应＞ 75%。因此，建立对美罗培南血药浓度的检测，具有十分重要的临床意义。
本课题采用反相高效液相色谱法，建立可供临床应用的美罗培南血药浓度方法学课题，以帮助临床监测，指导合理用药。
抗菌药物治疗的主要目标是能够有效杀灭病原菌，美罗培南的主要要小学参数达到给药时间间隔的40%。根据PK/PD能够优化美罗培南给药方案，使T〉mic最大化。增加给药剂量、缩短给药间隔和延长输注时间是提高美罗培南T〉mic的三种策略。
- 增加给药剂量
美罗培南安全性高，不良反应发生率低，剂量选择范围大。在健康受试者中，当假定细菌MIC分别为4.2和1mg/L时，美罗培南给药0.5g时T〉mic占给药间隔的百分比分别为47.27%，59.36%，71.44%：给药1.0g则分别为59.27%，71.97%和86.07%。随着给药剂量的增加美罗培南治疗参数增加，对于MIC较高的中敏病原菌通过增加给药剂量可获得满意的治疗效果。
- 缩短给药间隔
目前美罗培南在肾功能正常的患者中标准给药间隔为8h，研究表明缩短给药间隔能提高T〉mic并减少药物用量。
- 延长静脉输注时间
美罗培南静脉给药时血药峰浓度在给药结束时达到，目前标准给药为静脉输注30min，延长静脉输注时间可以推迟血药浓度达峰时间，提高疗效。
临床应用监测需要对样品进行更为详尽的处理，前处理过程相较于实验处理更为复杂。这是本实验首先需要解决的问题，如除蛋白、萃取、沉淀等操作。需要对乙腈、高氯酸等各种文献提及的方法进行尝试。再者，前处理中，本实验需要对内标物进行筛选，选择对美罗培南检测无干扰，且分离度较大的内标物以避开血清临床样品中的种种杂质。经查文献我们将在对氨基苯甲酸、雷尼替丁、艾司唑仑等标准品中做出选择，必要时，可采取双内标的方式帮助临床检测，来获取更为精确且避免误差的实验数据。
美罗培南通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点——青霉素结合蛋白。美罗培南侧链为（2S，4S）-2-（二甲基氨基甲酰）-4- 巯基 -1-（对硝基苄氧基甲酰）-1- 吡咯烷（以下简称美洛培南侧链），性状为浅黄色或类白色粉末，分子式为 C15H19N3O5S，分子量为 353.40，熔点为 116 ～ 120 ℃，属于医药中间体，是合成美罗培南原料药的主要成分，主要用于美罗培南抗生素类药品的生产，企业内控质量标准中规定其纯度＞ 98%，才可用于合成，故对其进行纯度测定显得尤为重要。原质量标准测定含量的方法为紫外分光光度法，该方法专属性差，稳定性不好。反相高效液相色谱法需要的样本量低，操作简便、快速考虑到美罗培南侧链的含量对合成美罗培南有较大的影响，为了控制其质量，本文采用高效液相色谱法测定美罗培南侧链的含量，方法的专属性、精密度、重复性、稳定性及加样回收试验的结果均良好，提高了该医药中间体的质控方法，从而为保障美罗培南的生产质量和生产效率的提高、生产成本的降低提供了有效的依据，进而保证了美罗培南的临床用药安全。
本实验方法学将集中研究一下几个方面：色谱条件（流动相、检测波长、色谱柱柱温、缓冲盐缓冲对适宜pH等）、专属性试验、线性关系、精密度试验、重复性试验、稳定性试验、加样回收试验以及样品含量测定试验。通过以上相对细节化实验过程步骤来设定更为合适的实验条件，为临床应用提供数据理论支持。
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