一、选题依据及意义
骨肉瘤是人类最常见的恶性骨肿瘤,好发于育少年,恶性程度高,易发生早期转移,有较高的致死和致残率。目前对于骨肉瘤的治疗一般采取化疗联合手术切除的综合疗法,但是随着治疗时间的增加,多药耐药骨肉瘤细胞的出现极大的影响了新辅助化疗的效果,使骨肉瘤患者的5年生存率徘徊在58%-70°/。左右,很难再进一步提高,成为骨肉瘤治疗过程中的主要的障碍和难题。所以研究骨肉瘤多药耐药的发生机制,寻找逆转耐药的方法成为目前骨肉瘤治疗过程中急需解决的问题。
目前临床上己证实与肿瘤多药耐药有关的耐药基因主要有MDRl、MRP、LRP、GST-pi;、TOPOⅡ a等。因此，检测U-2 OS/DOX中这5个耐药基因及其表达产物表达水平的变化，基本能反映出骨肉瘤组织产生耐药时耐药基因表达水平的变化情况。放疗作为骨肉瘤化疗的辅助手段，也可以收到不错的治疗效果，但骨肉瘤放疗与其多药耐药的关系尚无人研究。骨肉瘤多药耐药逆转的研究也不是很多，这和以往的逆转剂效果不理想有关。
上世纪 90 年代初开始，学者们就开始探讨骨肉瘤多药耐药机制，而成功建立多药耐药的骨肉瘤细胞模型是深入研究的前提。1993 年，Serra以小剂量阿霉素开始，逐渐加大剂量诱导建立成功骨肉瘤多药耐药细胞株，骨肉瘤多药耐药细胞模型的建立为研究骨肉瘤的多药耐药机制提供了可能，这方面的研究也越来越深入。目前认为与骨肉瘤多药耐药发生有关的机制主要包括：1、P 糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白、肺耐药蛋白等具有转运功能的蛋白，引起药物外排增加或重分布。2、细胞解毒系统和 DNA 修复系统功能加强，使药物迅速灭活，并且使药物引起的肿瘤细胞 DNA 损伤得以及时修复，如谷胱苷肽 S 转移酶、DNA 聚合酶 beta; 等。3、以 DNA 拓扑异构酶Ⅱ为代表的药物靶酶活性降低。4、蛋白激酶 C 活性增强，加速 P-gp 磷酸化，增加其生物活性，通过 P-gp 发挥耐药作用。5、细胞凋亡异常，主要与细胞凋亡抑制有关的癌基因如 Bcl-2、突变的 P53、NF-kappa;B 等活性异常导致多药耐药的发生。
DOX是骨肉瘤临床化疗中常用的药物，但临床实践中发现肿瘤细胞常对其产生耐药，因此如果能体外建立针对DOX耐药的骨肉瘤细胞模型，并对其耐药现象产生的机制进行研究，将对克服骨肉瘤对DOX的耐药，改善骨肉瘤化疗效果和预后起到巨大的作用。
二，研究目标与主要内容
1.研究目标
进入 21 世纪,临床使用最多的化疗方案仍然是 HD-MTX-CF、ADM、CDP 联合使用及 Rosen 提出的 T10 及 T12 方案。 给药方式也局限于以下几种,如静脉给药(T 方案)、 动脉给药(Jaffe 方案)、双途径给药(COSS 方案)和面部动脉给药灌注等。影响骨肉瘤化 疗效果的主要问题之一就是长期给药情况下细胞产生了多药耐药性(MDR),而耐药细胞 的产生使得原有的化疗药物不能杀死这类细胞,药效降低。美国癌症协会相关数据显示 90% 以上骨肉瘤患者的死亡在不同程度上与耐药性的产生有关。MDR 已经成为骨肉瘤化疗的 难点,而对 MDR 及其逆转剂的研究成为了当今的热点。
DOX是骨肉瘤临床化疗中常用的药物，但临床实践中发现肿瘤细胞常对其产生耐药，因此如果能体外建立针对DOX耐药的骨肉瘤细胞模型，并对其耐药现象产生的机制进行研究，了解耐药基因的表达水平将对克服骨肉瘤对DOX的耐药，改善骨肉瘤化疗效果和预后起到巨大的作用。
2.主要内容
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