课题背景：
拓扑异构酶Ⅰ（Topoisomerase Ⅰ）是一类广泛存在于生物体内的核酶，主要集中在DNA活性转录区，可以催化DNA拓扑结构的变化，参加DNA复制、转录、重组、修复等关键的核内过程[[1]]，是细胞生存所必需的酶。
在多种肿瘤细胞（如结肠癌、卵巢癌和食道癌）中，TopoⅠ的过度表达是邻近正常细胞的5倍[[2]]，这种现象为TopoⅠ抑制剂选择性抑制肿瘤细胞的生长提供了理想的理论基础，因此，特异性TopoⅠ抑制剂成为了抗肿瘤药物的研究热点之一。目前，喜树碱类化合物是临床上广泛应用的TopoⅠ抑制剂，也是最经典的TopoⅠ特异性抑制剂，例如进入临床的10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、贝洛替康等。但该类化合物具有普遍的缺点：化合物溶解性差，结构不稳定并具有严重的毒性及不良反应。这些缺点导致喜树碱类化合物的临床使用受限。因此，寻找非喜树碱母核的TopoⅠ抑制剂成为了研究的趋势。
从天然资源中寻找具有显著生物活性的天然产物是药物研究中发现先导化合物的主要途径之一。由于海洋生态环境的特殊性使得海洋生物产生的此生代谢产物的生物合成途径和酶反应系统与陆地生物相比有着巨大的差异，导致海洋生物往往能够产生一些化学结构新颖、生物活性多样、显著的先导化合物，为新药研究提供大量的模式结构和药物前体[[3]]。总结现有的成果发现，海洋先导化合物最主要的来源是软体生物海绵和海鞘，从它们中发现了大量新骨架天然产物分子。这些生物分子多数都显示了良好的生物活性，例如抗癌、抗炎、抗疟及抗病毒等[[4]]。这为科学家们寻找新的TopoⅠ抑制剂提供了思路。
经过过去半个世纪的努力，科学家们已经从海洋软体生物中获得了数十种具有良好TopoⅠ抑制活性的生物分子。其中最具有代表性的天然产物是吡咯生物碱片罗素D(lamellarin D,LMD,2-1)和吡咯亚胺苯醌类生物碱Wakayin(2-2)和tsitsikammamines A(2-3)和B（2-4）。
片罗素于1985年由Faulkner等从前鳃亚纲软体动物提取得到的一种新型的吡咯生物碱，迄今已发现40余种。LMD是已发现片罗素系列化合物中活性最强的，也是继喜树碱后发现的一种新结构类型的TopoⅠ抑制剂，具有很强的细胞毒性。因此近年来受到了生物医学和化学工作者的关注，对LMD的全合成、结构改造以及抑制肿瘤细胞生长作用机制的研究是当前非常活跃的研究领域[[5]]。
吡咯亚胺苯醌是一大类生物碱的母核结构，从1986年Discorhabdin C[[6]]的发现到2013年Atkamine的发现[[7]]，期间约有60多种吡咯亚胺苯醌类生物碱被提取鉴定[[8]][[9]]。这类生物碱主要来源于海洋软体生物海绵和海鞘，大多数表现出强的抗菌、抗癌等生物活性。作为一种全新的、有着巨大应用前景的抗癌分子，它们也受到了越来越多的关注。其中包括研究较多、更具有应用前景的具有TopoⅠ抑制活性的新结构类型的海洋生物分子wakayin和tsitsikammamines A and B。Wakayin是从斐济瓦卡亚岛海域海鞘中提取到的一种新型生物碱，结构类似于另一种海洋生物碱分子TopoⅡ抑制剂makaluvamines。但研究发现wakayin是TopoⅠ抑制剂而非TopoⅡ抑制剂。与喜树碱比较，Wakayin的TopoⅠ抑制活性弱大约10-100倍。目前，针对wakayin的TopoⅠ抑制机制尚不明确，学界主要有两种解释：一是认为wakayin与喜树碱作用机制相同，可以与TopoⅠ-DNA形成三元络合物，诱导DNA断裂；二是认为wakayin可能是一种DNA交联剂，直接与DNA碱基对形成作用力诱导细胞凋亡[[10]]。但两种解释目前都没有得到确切的认证。
将wakayin母核上的取代基团由吲哚替换成苯环，便得到了另一种生物碱Tsitsikammamines A and B[[11]]。 最早由南非科学家PhilipS.Coetzee于1966年从南非齐齐卡玛附近海域的海绵中提取获得。其课题组随后对化合物进行了结构鉴定及初步的活性测试。活性测试结构表明Tsitsikammamines A and B 具有与wakayin相当的细胞毒性及抗菌活性，但其拓扑异构酶抑制活性却明显弱于wakayin[[12]]。这一现象引起了科学家对其抗癌抑菌活性机制的研究热情。
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