一、研究背景
雄黄为硫化物类矿物,早在我国第一部药物学专著《神农本草经》上就有记载,是中医内治外用常用药之一,也是常用传统复方中药的重要组成。近十几年来,雄黄由于在临床上对急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)、慢性粒细胞白血病(chronicmyelogenors leukemia,CML)等恶性血液系统疾病取得显著的治疗效果而引起人们广泛的关注。雄黄为一种含砷化合物,其主要化学成分是As2S2(或As4S4),还含少量的可溶性砷(As2O3)及其它矿物元素,属于毒性中药,其毒性与砷有关。砷是一种细胞原浆毒,对蛋白的巯基具有巨大的亲和力。进入体内的砷可与酶蛋白分子上的巯基或羟基结合形成稳定的络合物或环状化合物,从而抑制组织中大量巯基依赖酶系,特别是与丙酮酸氧化酶的巯基相结合,使其失去活力,而影响细胞的正常代谢。砷还可以抑制磷酸酯酶,损害细胞的染色体,使细胞的有丝分裂被抑制。砷能够使细胞产生氧化应激,从而影响6-磷酸葡萄糖脱氢酶、乳酸脱氢酶、细胞色素氧化酶活性。因而雄黄在临床治疗中存在着口服剂量大、潜在毒性较大等问题。采用纳米技术解决难溶性雄黄的生物利用度问题、降低毒副作用是目前雄黄研究的热点之一。
纳米雄黄与普通雄黄相比粒径大小发生了显著变化,这将对雄黄的药代动力学行为产生影响。实验数据表明将雄黄纳米化后降低其粒度,可以减少用量,提高生物利用度,并具有一定的肝、脾和肿瘤组织靶向性,这为高效低毒的抗肿瘤新药研发提供了依据。近年来的研究表明无机砷代谢主要在肝脏中进行,经过氧化甲基化过程和还原过程,产生多种甲基化砷的代谢产物。一般认为砷在体内的代谢过程可简述为:亚砷酸盐(iAsⅢ)→甲基砷酸(MMAⅤ)→甲基亚砷酸(MMAⅢ)→二甲基砷酸(DMAⅡ)→二甲基亚砷酸(DMAⅢ)→三甲基砷酸(TMAⅡ)→尿排出。其中五价砷还原成三价砷由酶或膜上的巯基(如GSH)提供电子。还原型有机砷(MMA和DMA)是砷在体内生物转化重要的中间产物。纳米雄黄是否会由于粒径的改变而使其代谢过程发生变化,目前还未见文献报道。
本论文利用LC-MS技术和多元统计方法，通过模型组和对照组及不同时间点之间的比较，挖掘出纳米雄黄致大鼠肾毒性的发生发展过程中显著变化的内源性小分子物质，深入阐释纳米雄黄肾毒性作用的分子机制及化学内涵。
二、拟解决问题
本课题旨在通过LC-MS法测定不同时间点模型大鼠肾组织的代谢物轮廓，寻找在纳米雄黄致大鼠肾毒性发生发展过程中内源性小分子的变化情况，为进一步研究其分子机制提供依据。
本课题具体需要解决的问题如下：
1 完整分析方法的建立
建立肾组织代谢轮廓的LC-MS分析方法。包括样品制备、保存以及液相分析方法的建立等。
2 原始数据的处理
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