富马酸喹硫平缓释片溶出度方法开发和处方筛选文献综述

课题背景及开题目的：

富马酸喹硫平片由阿斯利康原研开发，属非经典抗精神病药。它对精神分裂症阳性和阴性症状均有疗效，且锥体外系副反应少见，目前已成为精神分裂症与双向情感障碍治疗的一线用药^[1]。其缓释片（商品名：Seroquel XR）每日只需给药一次，简化了治疗方案，提高了用药者的顺应性^[2]。目前，在我国批准上市的富马酸喹硫平缓释片，14个剂型/规格均来自阿斯利康公司；以仿制药或新药注册和受理中的国内药企有14家，共40种剂型/规格。综上所述，富马酸喹硫平缓释片的开发有可行性。

富马酸喹硫平为白色或类白色晶性粉末，无臭无味，在水及乙醇中极微溶解，在冰醋

酸中溶解；pKa为3.6，logP为2.9；属生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类，为低溶解、高渗透的药物^[4]。故体外溶出试验对其制剂的质量控制有重要意义。

本实验室对自研制剂和原研制剂体外溶出的考察采用的是FDA橙皮书推荐的方法（1-5h，pH4.8枸橼酸盐缓冲体系，5-24h，pH6.6枸橼酸盐/磷酸盐缓冲体系，采样点10个，采样时间24h），检测方法为USP中关于富马酸喹硫平片的溶出度含量测定方法（HPLC法）^[5]。

本课题的目的是对富马酸喹硫平缓释片溶出度测定方法进行开发确认，并应用于处方筛选研究，测定多批处方的溶出曲线，与原研制剂进行比较，为处方筛选提供支持。

拟研究问题

对本实验室目前采用的富马酸喹硫平缓释片溶出度考察方法进行方法开发和确认。主要包括溶出液24h稳定性试验，滤膜吸附试验，色谱条件选择，检测方法的方法学验证等内容。

研究方法和步骤

1. 主要试验药品与仪器

药品：

受试药品为自研制剂，参比药品为阿斯利康原研制剂

主要仪器：

天大天发ZKT-18F真空脱气机

Sotax smart 7 自动取样溶出系统

Agilent 1260 高效液相色谱仪

Waters e2695 高效液相色谱仪

1. 溶出条件选择
   1. 溶出方法选择

由于富马酸喹硫平缓释片为亲水凝胶骨架缓释片^[6]，其缓释由缓释材料——高粘度HPMC——实现，溶出过程中，HPMC遇水会形成高粘度凝胶，具有较大粘性，用桨法会黏附在桨上，影响试验的准确性，故溶出方法采用篮法。

• 1. 溶出介质选择

溶出介质选择的重要标准是要达到漏槽条件，即溶出过程中各时刻药物浓度要远小于其饱和浓度。通过张琳的研究可知，对于富马酸喹硫平缓释片，其单位剂量饱和溶液所需介质体积为5-52ml,显然，正常溶出过程中该条件是容易达到的。溶出介质选择包括种类选择和体积选择两部分。

• • 1. 溶出介质种类选择

目前采用的FDA的方法，溶出介质为pH4.8枸橼酸盐缓冲体系（0-5小时）和pH6.6枸橼酸盐/磷酸盐缓冲体系（5-24小时）所构成。由谢沐风在《简介日本“药品品质再评价”工程(溶出度研究系列一)》一文中所提供的表1可知，该溶出体系一方面兼顾了两种溶出介质，另一方面也模拟了药物由胃进入小肠的这一动态溶出过程。

• • 1. 溶出介质体积选择

空腹状态下肠液体积为45-319mL，平均值为105mL。一般进食后肠液体积为18-660mL，故可考虑采用900ml的介质体积。

• 1. 转速选择

参照FDA规定，选用200rpm。

1. 溶出度测定方法开发与验证
   1. 色谱条件的选择

溶出度测定的色谱条件参考USP38中富马酸喹硫平片溶出度测定方法。方法验证主要是考察在推荐检测波长下，看辅料是否会对喹硫平检测有影响。条件优化主要包括不同厂家生产的色谱柱选择和不同pH的流动相选择。

• 1. 溶出液24h稳定性试验

按富马酸喹硫平缓释片的FDA溶出方法，整个溶出试验需24h，至溶出实验结束，第一个取样点取出样品放置时间已达23小时。故需做溶出液的24小时稳定性试验以确定是否溶出液可以长时间放置，是否需要溶出结束马上处理样品并进样检测浓度。

• 1. 滤膜吸附试验

通过对同一溶出液进行离心和过滤，分别测定其中的喹硫平含量，用以确定是否过滤溶出液时，滤膜会对喹硫平有吸附作用。

• 1. 含量测定方法的方法学验证

方法验证主要进行回收率，进样精密度，稳定性，专属性，线性和线性范围的考察。

1. 溶出曲线考察采用相似因子法（f2值），通过测定多批处方的溶出曲线，与原研制剂进行比较。具体可参考SFDA有关指导原则。

毕业论文应完成的项目内容：

• 1. 明确论文任务，搜集资料：2月25日 ~ 3月5日；
  2. 搜集资料确定论文大纲：3月6日 ~ 3月13日；
  3. 撰写论文初稿：3月14日 ~ 4月22日；
  4. 论文中期检查：4月23日 ~ 4月27日；
  5. 论文修改阶段：4月30日 ~ 5月21日；
  6. 论文评审阶段：5月22日 ~ 5月27日；
  7. 论文答辩阶段：5月28日 ~ 6月8日

参考文献

1. 戴婕，李芳芳等. 富马酸喹硫平片人体生物等效性研究[J].中国现代应用药学, 2013,30(6):641
2. 张鸿燕. 新剂型非典型抗精神病药富马酸喹硫平缓释片的研究进展[J].中国新药杂志, 2015,24(1):35
3. 张琳.富马酸喹硫平缓释片的制备及体内外相关性研究[D].山东.山东大学药学院, 2015:13
4. 郑淑凤，郭伟斌，王玉等. 氯雷他定片溶出度测验方法的改进[J].中国现代应用药学, 2015,32(2):178
5. USP38:5105
6. 石雷，钱俊青. 辛伐他汀缓释片制备及体外释放研究[J].中国现代应用药学, 2011,28(11):1014
7. 张琳.富马酸喹硫平缓释片的制备及体内外相关性研究[D].山东.山东大学药学院, 2015:10
8. 张琳.富马酸喹硫平缓释片的制备及体内外相关性研究[D].山东.山东大学药学院, 2015:21
9. 谢沐风. 简介日本“药品品质再评价”工程(溶出度研究系列一)[J].中国药品标准, 2005, 6(6):43
10. FU LN(付莉娜)，ZHENG JQ(郑金琪)，ZHENG GG(郑国钢)，et al．Progress in research of biorelevant disslution media ( 生物相关性溶出介质的研究进展) ［J］.Chin Pharm J(中国药学杂志)，2013, 48(24) : 2084
11. SCHILLER C，FORHLICH CP，GIESSMANN T，et al． Intestinal fluid volumes and transit of dosage forms as assessed by magnetic resonance imaging［J］．Aliment Pharmacol Ther，2005，22(10) :971