开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1 选题研究的目的及意义
糖尿病已成为继肿瘤、血管疾病之后的第三大严重的慢性非传染性疾病，被 STU列为世界三大顽症之一，其心血管并发症如动脉血管粥样硬化、脑血栓、糖尿病肾病、视网膜病变、心肌梗死等则是糖尿病患者致死、致残的主要病因【1,2】。糖尿病患者的血液呈高凝、高粘、高聚状态，伴有血液流变学的改变，糖尿病血管病变发病机理与血管内皮细胞损伤、血小板聚集、凝血及纤溶功能异常有关【3,4】。在临床上，降糖药合并阿司匹林等抗栓药用于预防糖尿病血管并发症已有报道，研究表明部分磺酰脲类药物具有抗血栓作用，如格列喹酮、格列齐特【5-7】。文献报道，从两个血栓素 A2 受体拮抗剂的结构中用克隆技术研究出来的某些磺酰基结构的化合物，能阻止AA介导的血小板聚集，有些则完全抑制人血小板TXA2合成酶【8】。新型磺酰脲类化合物G004是运用拼合原理，以具有降糖活性的磺酰脲结构为母核连接抗血小板聚集活性的化学基团设计而成，本课题旨在通过观察G004分散体对多种实验性动物血栓模型的影响,研究新型磺酰脲类化合物G004 分散体的抗血栓作用并初步探讨其作用机制,为进一步开发该药提供科学依据。动脉粥样硬化（AS）是一种发生在血管壁的慢性炎症性疾病,动脉血栓是促进动脉粥样硬化发生发展的始动因素之一。血浆中胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平过高，高密度脂蛋白（HDL-C）水平过低，可导致 AS 发生发展。胆固醇增高和在血管壁的沉积，可引起内皮细胞损伤。内皮素（ET）和一氧化氮（NO）是调节血管舒缩的重要物质，是由血管内皮细胞合成分泌的，血管内皮细胞损伤时，ET 释放增加，血栓素 B2（TXB 2）合成增高，进而引起血管收缩、血小板聚集，激活凝血系统导致血栓形成，进一步发展可致肢体动脉狭窄和闭塞。
2 选题研究的背景（含文献综述）
G004是全合成的新型磺酰脲类化合物，具有格列美脲降糖活性的磺酰脲结构并连接BM-531拮抗血栓素受体（TP）活性结构，已研究新型磺酰脲类化合物G004对自发性糖尿病db/db小鼠的血糖【1】控制及脂质的代谢作用。而G004分散体是以G004为单体，聚乙二醇等分散剂制备成的分散体。
国内已研究表明，G004 对体外 NA、 KCl 诱导的大鼠主动脉血管收缩无明显影响 ,而钙离子通道阻滞剂氨氯地平则显著抑制大鼠血管环的收缩, 另外,G004对高钾引起的细胞内钙升高无抑制作用, 表明其缺乏钙离子通道阻滞作用。G004 明显降低小鼠胶原蛋白-肾上腺素诱发体内血栓【2-4】的发生率 、 降低血栓死亡率 ,延长电刺激大鼠动脉血栓的形成时间 , 表明G004 能有效抑制不同原因引起的体内血栓【3】形成 ,但抗血栓作用与血管扩张【5】无直接关系; G004 也能明显延长小鼠尾静脉出血时间, 这有助于加强G004 的抗血栓作用。
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