开心散抑制中枢神经炎症系统抗抑郁作用机理研究文献综述

中枢神经炎症与阿尔茨海默病、抑郁症的研究进展

【摘要】阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, AD) 是一种以获得性记忆减退、认知功能障碍等为主要特征的中枢神经系统退行性疾病, 是老年痴呆症最常见的病因。抑郁症是一种心境障碍，以显著而持久的心境低落和认知功能障碍为主要临床特征，表现为悲伤，兴趣及快感缺失，自责或自卑，睡眠和饮食障碍，容易疲劳及注意力不集中。近年来的研究显示，中枢神经炎症与阿尔茨海默病和抑郁症的发生和发展密切相关。本文主要就中枢神经炎症在阿尔茨海默病、抑郁症的作用做一综述。

【关键词】中枢神经炎症；阿尔茨海默病；抑郁症

前言：中枢神经炎症反应是多种中枢神经病变的重要病理特征，这些神经性病变患者常伴有认知功能的损害，同时也常伴有抑郁症状的出现，还伴有小胶质细胞的激活、炎性细胞因子的升高及突触可塑性的改变^[1-3]。抑制中枢神经炎症可以减轻动物模型的认知功能损害及抑郁行为，目前可以缓解阿尔茨海默病及抑郁症患者症状的药物大多具有减轻中枢神经炎症反应的作用^[4-7]。本文主要就中枢神经炎症在阿尔茨海默病、抑郁症的作用做一综述。

1.中枢神经炎症概述

炎症是对组织损伤或者病原体入侵起保护和严格监管作用的免疫反应，当其不可控时，会引起过度的细胞和组织损伤，在中枢神经系统（central nervous system, CNS）发生的为神经炎症反应^[8]。中枢神经炎症是认知功能损伤及抑郁症的重要发病机制之一，由小胶质细胞激活及其下游产生的炎性细胞因子在中枢炎症反应过程中起重要作用。

中枢神经系统（central nervous system, CNS）的胶质细胞主要有星形胶质细胞（astrocyte,AS）、少突胶质细胞（oligodendrocyte,OD）和小胶质细胞（microglia,MG）。MG和AS是定居在脑内的固有免疫细胞，在稳态维持和免疫防御中扮演重要角色^[9]。小胶质细胞是脑内主要的免疫效应细胞，约占脑内所有胶质细胞的20%，是神经系统中的专职巨噬细胞，具有内源性免疫防御功能。其形态学上主要分为分枝状和阿米巴状。不同的形态代表不同的功能状态：前者代表静息的小胶质细胞；后者代表激活的小胶质细胞。在静息状态下，小胶质细胞通过免疫监控、抗原提呈、吞噬碎片、分泌可以调节胶质细胞增殖和巨噬细胞吞噬活性的免疫分子（如细胞因子、补体、兴奋性氨基酸、氧自由基及神经营养因子）来支持神经元^[10]。在正常的脑内环境中，小胶质细胞表现低吞噬活力、低表达CD45 、MHCII及其他一些表面分子的特点，而当脑部受到损伤或者是发生慢性神经退行性病变的时候，小胶质细胞从静息状态迅速转向活化状态，不但上调表面的一些受体参与清除凋亡细胞，而且可以通过招募相关的单核细胞以及自身增殖来增加数量，过度增殖和活化的小胶质细胞合成和释放大量的炎症因子和过氧化物，最终导致细胞的死亡，从而加重了炎症反应的强度^[11]。小胶质细胞的激活可分为两种形式： M1经典模式和M2替代模式。M1型极化小胶质细胞分泌含有细胞毒性的因子，可抑制神经元生长，降低其生存率，且存活神经元的神经突触较短、分叉较多；此外M1型极化小胶质细胞引起树突棘异常增加、突触发育迟缓以及突触可塑性的改变，从而影响个体认知活动和抑郁情绪。而在M2型极化小胶质细胞环境下，神经元生长状况良好，生存率较高，且多为单极或双极分化，轴突较长，能够有效逆转M1型极化小胶质细胞对神经元的损伤作用^[12]。星形胶质细胞是体积最大, 分布最广泛的胶质细胞,约占CNS细胞总数的35% ,其胞体发出许多长而分支的突起, 伸展并填充于神经元胞体及突起之间, 起支持及分隔作用。从形态学差异可将其分为原浆性星形胶质细胞和纤维性星形胶质细胞两类，并分别分布在灰质和白质区域内。星形胶质细胞细胞膜有较高的K 通透性, 并可稳定pH值, 转运谷氨酸, g-氨基丁酸等多种神经活性氨基酸, 以保护神经元免受氨基酸的毒性作用。同时, 星形胶质细胞也是免疫活性细胞, 参与局部免疫反应。星形胶质细胞通过与炎症介质相关性的多向性方式而被激活, 活化的星形胶质细胞表现为细胞肿胀、肥大、突起增多以及胶质纤维酸性蛋白表达增强。星形胶质细胞参与间隙碎片和其他异物的清除^[13-14]。

调节神经炎症反应的主要细胞因子有p38蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、白细胞介素 （interleukin, IL-6、IL-1b、IL-8）、肿瘤坏死因子a（tumor necrosis factora, TNFa）、核转录因子kB（nuclear factor kB, NF-kB）等，这些细胞因子水平升高会导致大脑神经炎症的发生，促使星形细胞及小胶质细胞过度激活并产生有毒物质，导致神经元变性、凋亡^[15]。