TKI在晚期非小细胞肺癌中的应用和药学监护
非小细胞肺癌是肺癌最常见的组织学类型，约占肺癌总数的80%，发病率逐年增高，它主要包括腺癌、鳞状细胞癌即肺鳞癌、大细胞未分化癌三类，其他还包括腺鳞癌、类癌、肉瘤样癌、唾液腺型癌（腺样囊性癌、黏液表皮样癌）等。与小细胞癌相比，其癌细胞生长分裂比较慢，扩散转移相对。发现时病情一般较晚，主要采用化疗的方式进行治疗。但对于传统放化疗敏感性较差。近年来针对表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因、ROS-1融合基因等靶点的研究，产生了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等分子靶向药物，并先后进入临床应用，经研究表明以传统化疗为基础的序贯化靶向治疗能提高患者的无进展生存时间和总生存时间。针对其耐药性，AZD9291、CO1686、Ceritinib、Alectinib等TKI药物也进入临床研究。本课题主要简单介绍了非小细胞肺癌，并着重介绍了小分子靶向治疗中的酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌中的应用和药学监护。
酪氨酸激酶（Tyrosinekinase）是一类催化ATP上gamma;-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤药物。TKI主要针对以下几种小分子靶点起作用：
1.ＥＧＦＲ是原癌基因ｃ-ｅｒｂＢ１的表达产物，在肺癌中表达较高，是ＥＧＦＲ受体家族成员之一。ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶本质为跨膜蛋白由３部分组成，即含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水alpha;螺旋区和含有受体酪氨酸激酶(ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅＲＴＫ)活性的细胞内结构域。在未与信号分子结合时ＲＴＫ以单体存在且没有活性，一旦信号分子与受体的细胞外结构域结合，两者便在膜上形成二聚体，使细胞内结构域的尾部相互接触，激活蛋白激酶，使其磷酸化，形成信号复合物。此信号复合物通过RAS/RAF胞外信号调节激酶（ERK）/促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B信号转导通路激活细胞内一系列生化反应，并进一步触发基因转录，发挥调节靶细胞生长、分化的作用。ＥＧＦＲ-TKI以吉非替尼和厄洛替尼为代表，能够竞争ＥＧＦＲ-TKI催化区域上的Mg-ATP结合位点，抑制ＲＴＫ的活性，阻断ＲＴＫ自身及其底物磷酸化，阻断下游RAS/RAF/MAP/MAPK信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的生长、增殖与分化.
2.ALK是非小细胞肺癌上另一个重要的驱动基因改变。克唑替尼是一种ATP竞争性的多靶点TKI，对ALK具有高度的选择性。鉴于PROFILE1001及PROFILE1005的两项研究结果，克唑替尼被批准用于ALK重排阳性的晚期NSCLC。该两项研究共入组255例局部晚期或转移性的患者，结果证实，无论患者的性别、年龄、功能状态或治疗线数，ALK阳性的患者ORR可达60%，临床获益率达到80%。不良反应方面最常见的是1-2级的视觉异常和消化道反应。
3.ROS1融合基因也是NSCLC重要的驱动基因，约在1%~2%的NSCLC中能够检测到ROS1融合基因，它的酪氨酸激酶区域以及ATP结合位点与ALK具有高度的同源性，ALK抑制剂克唑替尼对ROS1融合基因阳性的患者有效.
随着新一代测序技术被广泛应用于临床，许多新的治疗性靶点驱动基因Her-2、RAS、NTRK1、MEK1、RET等正在被发现和证实，相应的靶向药物也正在研发中。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择
TKI类药物一项最常见的不良反应是皮肤毒性（约占50-85%），其具体表现形式包括：皮疹（60%-80%）、甲沟炎及甲裂（6%-12%）、毛发改变（5%-6%）、皮肤干燥（4%-35%）、超敏反应（2%-3%）、黏膜炎（2%-36%）等。其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，皮疹发生机制尚不完全明确，可能与磷酸化EGFR信号被抑制后，胶质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3上调，炎性因子释放，最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀等有关。有趣的是，并且根据既往研究显示：无论EGFR突变状态如何，皮疹是评价EGFR-TKI疗效的一项替代预测因子，而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国Roman等的研究显示，继发于厄洛替尼的皮疹大多出现在治疗后2周内，峰值在3-5周，随后逐渐减退，如非必须，不必对药物进行减量。根据当前诊疗共识，对于皮损局限、症状轻微、日常活动不受限且无重复感染的轻度皮疹，可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。间质性肺炎是EGFR-TKI少见但极为严重的并发症，其发生率2%3%，致死率接近0.3%。表现为新发作的或加重的呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退有肺部合并症的患者更容易出现。厄罗替尼引起间质性肺炎发生率较低
无论从经济学还是抗癌治疗角度考虑，开展此类药物的药学监护，促进临床用药合理，都具有十分重要的意义。
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