一、文献综述（课题背景）
M细胞与肠道黏膜免疫以及RANKL 对于M细胞分化的诱导作用(原创)
1 人体免疫系统，黏膜相关淋巴组织与肠相关淋巴组织
人体的免疫器官分为中枢免疫器官，包括胸腺和骨髓，以及外周免疫器官，包括脾脏，淋巴结和黏膜相关免疫组织（MALT, Mucosal Associated Lymphoid Tissues）。黏膜相关免疫组织又称为黏膜免疫系统（MIS, Mucosal Immune System）。有研究表明，人体近50%淋巴组织和80%以上的免疫细胞都位于黏膜免疫系统，而且黏膜系统是抗原性异物入侵机体的主要途径。因此，黏膜免疫系统称得上是人体抵挡异物侵袭的第一道防线[1]。
黏膜免疫系统主要位于呼吸道，消化道和泌尿生殖道，主要可分为肠相关淋巴组织(GALT，Gut-Associated Lymphoid Tissue)，支气管相关淋巴组织(BALT，Bronchial-associated Lymphoid Tissue)，鼻相关淋巴组织(NALT, Nasal-Associated Lymphoid Tissue)和生殖相关淋巴组织(GENALT, genital-associated lymphoid tissue)[2, 3, 4]。而其中，肠相关淋巴组织被认为是面积最大的也是最具代表性的黏膜相关淋巴组织。肠相关淋巴组织对于机体粘膜免疫至关重要，它所介导的剧烈的免疫应答的发生甚至长期存在将导致许多严重的炎性肠病（IBD, Inflammatory Bowl Diseases）的发生，因此适度地缓解炎性肠病的发生发展有很重要的临床意义。
2 Peyer氏结与M细胞
肠相关淋巴组织主要由Peyer氏结（Peyers Patch, PP），肠系膜淋巴结（MLN, Mesenteric Lymph Nodes）和固有层(Lamia Propria, LP)组成[5]。PP结是肠道黏膜免疫应答发生的诱导部位（Inducing Site），而固有层都是免疫应答发生的主要效应部位（Effector Site）[6,7,8]。近年来，有越来越多的研究证实PP结在肠道炎症发生中的重要作用，同时有越来越多的医学干预手段以PP结为靶点，旨在及时抑制过度的免疫应答，避免后续对肠道的损伤[9]。
PP结位于位于小肠末端，是回肠的特征性结构，也被认为是肠相关淋巴组织最具代表性的结构。PP结处，肠粘膜向肠腔呈穹顶状隆起，表面由一层滤泡相关上皮(FAE, Follicle-Associated-Epithelium)将它和肠腔隔离。滤泡相关上皮主要由肠上皮细胞构成，表面有许多微绒毛（Microvilli），帮助肠腔中食物的消化吸收。但其中散在少量细胞表面没有微绒毛，但有丰富的微小褶皱，这就是我们所说的微褶皱细胞，M细胞。也有人因为它位于PP结表面，称它为膜细胞。M细胞是一种特化的抗原转运细胞，它表面的微小褶皱有利于它接触摄取肠腔中的抗原性异物。M细胞基底面有口袋状内陷，口袋里有许多淋巴细胞，包括抗原递呈细胞（APC, Antigen Presenting Cell）树突状细胞(DC, Dendritic Cells)，少量巨噬细胞(Macrophage)，T细胞以及B细胞。PP结内部有B细胞滤泡，滤泡间去区有T细胞，另外还有许多未激活的抗原递呈细胞。肠道发生感染时，B细胞滤泡内可产生明显的生发中心。[10,11]
3 肠道黏膜免疫主要过程简介
抗原性异物进入肠腔后，与肠上皮细胞接触，肠上皮分泌趋化因子19和趋化因子20（CCL-1920, Chemokine Ligand-1920）与M细胞表面特异性受体结合，通过胞吞（endocytosis）的方式被吞入M细胞中。M细胞通过囊泡的形式将抗原转运给基底侧的抗原呈递细胞。这个过程被称为转胞吞作用（Transcytosis）。被激活的树突状细胞进入PP结，激活T细胞，并分泌视黄酸诱导T细胞表面表达回巢受体（Homing Receptors），而膜受体趋化因子受体-7（CCR-7）和L-选择蛋白(L-selectin)消失，防止它通过高内皮静脉（HEV, High Endothelial Venule）再次从血液循环进入其他分泌CCL-7和选择素的淋巴组织。CD4 T细胞激活B细胞，原来分泌IgM的B细胞转而分泌IgA。IgA是肠道黏膜免疫应答中最重要也是数量最多的免疫球蛋白。激活的T、B细胞通过淋巴管经过肠系膜淋巴结回到血液，并最终通过血液循环，在回巢受体的指引下留在固有层，进行一系列免疫应答。[12]
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