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一、研究背景
含氟化合物是目前增长速度最为快的精细化合物之一，越来越多的科研工作者将精力集中于向有机化合物中引入含氟基团的研究[1]。含氟化合物广泛应用于医药、新型材料、新型染料等领域，具有非常广阔的发展前景[2]。据统计，市场上有20%的药物和30%的农药中有氟原子。在畅销药物排行榜上的前二十名中，有30%的药物含有至少一个氟原子。[3]
氟对化合物分子的物理性质和构象的影响：
1.改变pKa
改变pKa会极大的改变化合物在体内的结合能力和药代动性质。pKa的改变通过影响吸收过程从而影响生物利用度[4]。静脉注射时的生物利用度能达到100%，但口服药物的生物利用度相对较差，大部分是因为口服药物时吸收差，或者初次代谢。引入氟对化合物上邻近基团的酸碱性有极大的影响[5]。
吲哚类化合物已被用于偏头痛药物，上表中列举了pKa对取代的吲哚类有机分子生物利用度的影响。可以看出，氟原子的引入降低了胺的碱性，因此明显增强了药物口服后的生物利用度[6]。
2.改变亲脂性
口服药物后分布有两种模式：消耗ATP的主动运输和不消耗ATP的被动运输。后者是更为常见的方式，被动运输是通过细胞膜的渗透来实现。有机分子要透过细胞膜必须具备一定的亲
脂性。在化合物中引入氟能够增加其亲脂性[7]。
以白三烯受体抑制剂为例，当这类分子具有增加亲脂性的-NH2时，能够达到减轻哮喘病人支气管狭窄的症状。将该类化合物的碳链长度增加至六个及以上时能够明显增加亲脂性，但同时，碳链的增长会降低化合物的亲和力。当向有机分子中引入氟原子可以解决这个问题，通常，氟的引入能使化合物在机体内亲脂性增加十倍以上。与相应的不含氟的氨基化合物相比较，氟取代了的氨基化合物的亲脂性都相对较高[8]。
3.改变构象
氟原子的范德华半径介于氧原子和氢原子之间，因此在药物化学的改造中将化合物中的氢原子或者羟基替换为氟原子。这种替换在空间大小上相差不大，但是会引起位阻的改变，由于氟超强的电负性非常容易引起分子构象的改变[9]。
以HIV抑制剂茚地那韦为例，syn，anti氟代类似物比相对的不含氟的母体化合物潜力高了八倍，他们的抑制常数（Ki）分别为20nM和160nM。另外，所有氟代的抑制剂都比原来的母体茚地那韦的亲脂性要稍微高一点。结果还表明氟取代可以增加有机分子的亲脂性，这与以往的文献报道数据一致[10]。
4.对化合物代谢稳定性的影响
化合物进入体内后，生理反应是解毒并排出有机小分子。存在于肝脏中的CYP450主要完成药物的代谢，氧化过后，化合物的亲脂性降低，然后很快会被清除。CYP450的氧化作用使药物分子的代谢稳定性降低是药物发展的重要问题，但是引入氟原子能解决这一问题[11]。
上面是合成的一些环状核苷酸磷酸二酯酶的抑制剂，为了治疗哮喘而研制的新药，可是在临床阶段，药物学家发现这些化合物在体内的半衰期非常短，并且这些化合物的代谢产物中的醌类物质可能存在毒副作用。但当把代谢稳定性较差的甲氧基以二氟甲基取代后，上述化合物的半衰期都大大增加，并且阻断了活性醌类副产物的生成[12]。
二、氟化反应
含氟化合物广泛应用于药物中，必将引起药物化学家们的巨大激情，向更多有潜在活性的化合物分子中引入氟原子，也将合成含氟的结构多样性骨架，进而为新的含氟药物分子的诞生提供条件。
向分子中引入氟原子的反应称为氟化反应，此类反应是合成含氟分子时应用最为广泛，同时也是发展较为成熟的方法。氟化反应可分为亲电的和亲核的氟化反应，其中亲点的氟化反应相较更为常见。
Togni在2000年使用选择性氟试剂，在路易斯酸和零价的金属钛作为催化剂，完成了对beta;-酮酯的氟化反应。这个反应能够高产率的得到一系列被氟取代的二羰基的化合物分子[13]。
Sodeka课题组在2005年报道了针对氧化吲哚类化合物分子的不对称氟化反应[14]。他们使用N-氟代双苯磺酰胺作为氟化试剂，在室温条件下，以异丙醇作为溶剂，得到了氟取代的氧化吲哚类的化合物。而且当把溶剂换为1，2-二氯乙烷以后，3-位无取代基的氧化吲哚类同样能生成相对应的单氟的取代物。
三、实验方案
构建了如图所示的方法学反应，该反应旨在在构建芴这个结构骨架的同时，在结构中引入氟烷基。二氟溴化物在可见光催化剂的催化下，会形成一个自由基，进攻2-异丙烯基联苯的双键，进而串联环化，形成了带氟烷基的芴结构骨架。常用到的可见光催化剂为一些金属络合物，如二价的金属钌、三价的金属铱与一些有机小分子的络合物，[Ru(bpy)3]Cl2, [Ir(ppy)2(dtbbpy)]＋( PF6－)等[15]。
参考文献：
1.M. Brown Dr, Prof V G. Transition-Metal-Mediated Reactions for C F Bond Construction: The State of Play [J]. Angewandte Chemie International Edition, 2009, 48(46):8610.
2.OHagan D. Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C-F bond[J]. Chemical Society Reviews, 2008, 37(2):308-19.
3.Thayer A M. FABULOUS FLUORINE[J]. Chem.eng.news, 2010, 84(23):15-24.
4.Mannhold R, Kubinyi H, Timmerman H. Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design[M]// Pharmacokinetics and metabolism in drug design /. WILEY-VCH Verlag GmbH Co. KGaA, 2006:554-554.
5.Morgenthaler M, Schweizer E, Hoffmann‐Rder A, et al. Predicting and tuning physicochemical properties in lead optimization: amine basicities[J]. ChemMedChem, 2007, 2(8): 1100-1115.
6.van Niel M B, Collins I, Beer M S, et al. Fluorination of 3-(3-(piperidin-1-yl) propyl) indoles and 3-(3-(piperazin-1-yl) propyl) indoles gives selective human 5-HT1D receptor ligands with improved pharmacokinetic profiles[J]. Journal of medicinal chemistry, 1999, 42(12): 2087-2104.
7.Smart B E. Fluorine substituent effects (on bioactivity)[J]. Journal of Fluorine Chemistry, 2001, 109(1): 3-11.
8.Jacobs R T, Bernstein P R, Cronk L A, et al. Synthesis, structure-activity relationships, and pharmacological evaluation of a series of fluorinated 3-benzyl-5-indolecarboxamides: identification of 4-[[5-[((2R)-2-methyl-4, 4, 4-trifluorobutyl) carbamoyl]-1-methylindol-3-yl] methyl]-3methoxy-N-[(2-methylphenyl) sulfonyl] benzamide, a potent, orally active antagonist of leukotrienes D4 and E4[J]. Journal of medicinal chemistry, 1994, 37(9): 1282-1297.
9.Myers A G, Barbay J K, Zhong B. Asymmetric synthesis of chiral organofluorine compounds: use of nonracemic fluoroiodoacetic acid as a practical electrophile and its application to the synthesis of monofluoro hydroxyethylene dipeptide isosteres within a novel series of HIV protease inhibitors[J]. Journal of the American Chemical Society, 2001, 123(30): 7207-7219.
10.Muller N. When is a trifluoromethyl group more lipophilic than a methyl group? Partition coefficients and selected chemical shifts of aliphatic alcohols and trifluoroalcohols[J]. Journal of pharmaceutical sciences, 1986, 75(10): 987-991.
11.Chauret N, Guay D, Li C, et al. Improving metabolic stability of phosphodiesterase-4 inhibitors containing a substituted catechol: prevention of reactive intermediate formation and covalent binding[J]. Bioorganic medicinal chemistry letters, 2002, 12(16): 2149-2152.
12.Chauret N, Guay D, Li C, et al. Improving metabolic stability of phosphodiesterase-4 inhibitors containing a substituted catechol: prevention of reactive intermediate formation and covalent binding[J]. Bioorganic medicinal chemistry letters, 2002, 12(16): 2149-2152.
13.Hintermann L, Togni A. Catalytic Enantioselective Fluorination of beta;‐Ketoesters[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2000, 39(23): 4359-4362.
14.Hamashima Y, Suzuki T, Takano H, et al. Catalytic enantioselective fluorination of oxindoles[J]. Journal of the American Chemical Society, 2005, 127(29): 10164-10165.
15.Shi L, Xia W. Photoredox functionalization of CH bonds adjacent to a nitrogen atom[J]. Chemical Society Reviews, 2012, 41(23): 7687-7697.
资料编号：[378002]
一、研究背景
含氟化合物是目前增长速度最为快的精细化合物之一，越来越多的科研工作者将精力集中于向有机化合物中引入含氟基团的研究[1]。含氟化合物广泛应用于医药、新型材料、新型染料等领域，具有非常广阔的发展前景[2]。据统计，市场上有20%的药物和30%的农药中有氟原子。在畅销药物排行榜上的前二十名中，有30%的药物含有至少一个氟原子。[3]
氟对化合物分子的物理性质和构象的影响：
1.改变pKa
改变pKa会极大的改变化合物在体内的结合能力和药代动性质。pKa的改变通过影响吸收过程从而影响生物利用度[4]。静脉注射时的生物利用度能达到100%，但口服药物的生物利用度相对较差，大部分是因为口服药物时吸收差，或者初次代谢。引入氟对化合物上邻近基团的酸碱性有极大的影响[5]。
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