一、研究背景: 苏氨酸酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine threonine kinase, TTK),又被称为双特异性蛋白激酶TTK和磷酸酪氨酸选择性苏氨酸激酶(Phosphotyronine-Picked threoninekinase, PYT)等,是一种保守的多特异性激酶。
TTK在大肠杆菌中表达时能够磷酸化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基。
TTK mRNA并不在人体的大多数生理上正常组织中表达,而是在一些快速增生的组织【1】,如睾丸、胸腺甚至肿瘤(如胃部、肺部及胸腺肿瘤等)中表达。
高TTK表达水平与高度肿瘤分级和患者预后差相关。
【2】因此抑制一些蛋白激酶,特别是抑制TTK活性的化合物具有治疗癌症的潜力。
3-溴-5, 7-二氯吡唑并[1, 5-a]嘧啶(CAS:114040-06-1),是咪唑并[1, 2-a]吡嗪类、咪唑并[1, 2-b]吡嗪类、咪唑并[1, 2-b]哒嗪类、吡唑并[1, 5-a][1, 3, 5]三嗪类等TTK抑制剂抗肿瘤活性化合物的重要中间体。
如图1,图中化合物中Z基团为环戊氨基时,对肿瘤的抑制水平(即TTK IC50值)为5.8nM;当Z基团为苯氧基时,TTK IC50值可达到1.8nM【2】。
文献【2】中报道了抗肿瘤活性化合物7-24的合成路线,即是以3-溴-5, 7-二氯吡唑并[1, 5-a]嘧啶为起始原料并经过卤素的顺序置换后经几步反应得到,如图2。
二、合成路线文献报道有以下几种路线均可制备3-溴-5, 7-二氯吡唑并[1, 5-a]嘧啶。
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