针对整合素相关蛋白(IAP)特异性阻断的KR10多肽药物生物毒性初步研究文献综述

 2023-02-08 21:15:43

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

一、选题背景

肿瘤在全世界范围内都是难以治疗的疾病,目前治疗肿瘤的方法主要有手术切除、放射治疗和化学药物治疗。而化学药物多具有细胞毒性,在杀伤肿瘤细胞的同时,也对正常细胞产生影响,对人体产生严重的副作用,其耐药性也是无法有效治疗肿瘤的一大因素。免疫逃逸是肿瘤难以治疗的一个重要原因,其机制之一就是高表达免疫抑制信号。

整合素相关蛋白(Integrin-associated protein,IAP)又称为CD47,最初从人胎盘与整合素aVb3共纯化及从血小板与b3整合素共免疫沉淀而为人所知,其功能与整合素有关,故得此名。CD47是一种在所有细胞上广泛表达的抗原,代表一种信号,维持细胞的免疫耐受,避免被清除。肿瘤细胞上高表达CD47,使得肿瘤细胞可以逃避免疫系统的清除,继续生长和扩散。CD47通过多种途径参与肿瘤细胞的免疫逃逸,已有研究证明,拮抗CD47可对肿瘤细胞起抑制作用。

近年来,许多小分子多肽被发现具有抗肿瘤活性,如具有抗血管生成作用的整合素拮抗剂AP25。多肽类药物具有分子量较小、结构较简单、发生排异反应较少等特点,但多肽类药物仍存在半衰期短、稳定性差、在体内易降解等问题。因CD47广泛表达于正常细胞,拮抗肿瘤细胞CD47的同时也可能会对正常细胞造成影响。

动物实验是进行毒性研究的重要手段,而在基于伦理学提出的减少、替代、优化的3R原则下,更多模式生物被应用于实验。秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegansC. elegans)以细菌为食,具有个体小、生长快、繁殖迅速,易于在实验室中培养,身躯透明易于观察等特点,且对人无致病性,物美价廉,越来越广泛的作为模式生物应用于实验。有研究表明,秀丽隐杆线虫的细胞程序性死亡基因与哺乳动物的凋亡基因十分相似。秀丽隐杆线虫已完成全基因组测序,其中约40%的基因与人基因组存在同源性。基于秀丽隐杆线虫与人类在多种生命活动调控机制上的相似性,可用秀丽隐杆线虫为模型进行药物筛选。秀丽隐杆线虫作为模式生物有很多优点,但仍然存在一些缺陷,如无心脏、无呼吸系统、无获得性免疫系统等,这就使得秀丽隐杆线虫可能无法模拟或无法完全模拟人类疾病的病理过程,不能完全取代哺乳动物在毒性研究中的应用,一般作为药物初步筛选的手段,为进一步的哺乳动物毒性实验提供依据。

本课题将采用秀丽隐杆线虫作为模式生物对针对整合素相关蛋白进行特异性阻断的KR10多肽药物生物毒性进行初步研究。

二、研究方法

1.大肠杆菌OP50培养

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