肿瘤作为一项威胁人类生命健康的重大疾病，无论是每年的新增病例数量还是致死率，在全球众多国家都呈现逐步上升趋势。虽然随着现代科技的发展，人们对肿瘤的研究取得了许多进展，但是目前临床上使用的抗肿瘤药物多会产生许多副作用，仍旧缺乏攻克肿瘤的普惠良药。Folkman等人于1971年报道肿瘤的发生发展是依赖于血管的，即血管既可以为肿瘤组织提供营养和氧气，又为肿瘤的转移恶化创造了条件[1]。因此，阐明肿瘤微环境中血管生成的机制，并且阻断其中重要的信号通路等抗血管生成研究，给治愈肿瘤的研究提供了新思路。
血管生成（Angiogenesis）是指从已存在的血管网络上形成新的血管的过程[2]。血管生成是在体内多种促血管生长因子和抑血管生长因子的调节下进行的，当促血管生成因子和抑血管生成因子的平衡被打破，血管的生理状态将发生改变。血管生成过程中，通常的情况为促血管生成因子的表达增高，因此对其作用最为关注[3]。而在一系列的促血管生长因子中，血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子和基质金属蛋白酶等的作用最关键[4]。在生长因子和蛋白酶的作用下，血管基底膜发生降解后转化为临时的基质；内皮细胞作为血管的主要组成，在表达上调的促血管生成因子的作用下被活化呈游离状态，进而增殖、迁移并排列成管状结构；随后新的基底膜被诱发形成，再与周边的内皮细胞和周细胞等作用形成新的血管，从而实现血管新生[5]。
血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是一种由同源二聚体构成的糖蛋白[6]，通常提到的VEGF即指VEGF-A亚型，其是众多促血管因子中刺激生长作用最有效的一种[7]。VEGF可以通过肿瘤细胞旁分泌或内皮细胞自分泌来刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，为肿瘤的发生发展创造有利环境[8]。VEGF主要与内皮细胞表面的VEGFR-2相结合，激活下游信号通路，刺激内皮细胞侵袭，管形成等，从而实现血管新生[9]。碱性成纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）具有促血管生成的作用，可以促进内皮细胞的有丝分裂从而介导血管生成[10]。基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）作为一种锌离子依赖的内肽酶，主要参与细胞外基质中各种蛋白质的降解[11]。MMP催化细胞外基质中蛋白的降解，从而使得内皮细胞可以迁移和增殖，进而形成新的血管。MMP-9是一种以明胶为底物的酶，研究报道其可以在降解基底膜的同时并上调VEGF等细胞生长因子的水平[12]，进而发挥促血管生成的作用。
组蛋白修饰可直接或间接参与肿瘤的发生发展。JMJD3是参与组蛋白甲基化修饰的一种酶，可选择性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的去甲基化，通过降低靶基因启动子区H3K27me2/3的甲基化水平而实现解除基因抑制、增强基因表达的作用[13]。在多种临床样本中已检测到H3K27me2/3水平异常，这提示其可能会参与调控肿瘤的发生发展。随后的众多研究中，也显示了JMJD3在多种肿瘤组织中表达异常，并且对肿瘤的发生发展可以起到促进或抑制的作用。细胞迁移作为肿瘤恶化的主要因素之一，有众多报道显示JMJD3能够参与这一过程从而加速肿瘤恶化，如在恶性黑色素瘤细胞中过表达JMJD3，其可通过NF-kappa;B途径促进癌细胞迁移[14]。既然组蛋白去甲基化酶JMJD3能够影响肿瘤细胞的转移，这提示我们其机制是否会与影响血管生成有关，并且目前已知组蛋白甲基化酶EZH2能够有效影响肿瘤中血管的形成[15]。故推测，JMJD3可能对血管的形成可能也有一定的影响。
我们将探究JMJD3对血管形成所产生的影响及具体机制。考察JMJD3对肿瘤细胞中促血管生成因子基因的mRNA及蛋白表达水平，并探究JMJD3抑制剂作用下内皮细胞内相关生长因子的mRNA和蛋白表达水平，及其增殖、迁移、和管腔形成等血管形成的主要过程的情况。
研究计划：
1. 考察JMJD3是否影响血管的形成。
2. 探究JMJD3通过何种机制调控血管形成。
预期实验方法：
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