背景介绍：
BAP1是一种进化保守的多蛋白复合物，是泛素末端水解酶家族中的一员。基本功能是对遗传因子和转录因子进行去泛素修饰。泛素化过程是通过泛素标记蛋白质，使其被蛋白酶体降解的过程。反之，去泛素化可以使蛋白重新恢复功能，对蛋白降解进行反向调节。BAP1作为泛素末端水解酶，能够对体内蛋白去泛素化，从而调节一些重要蛋白的稳定性。因此，通过调控BAP1的稳定性，可以间接调控细胞的一些信号通路。
蛋白质水解-靶向嵌合体（PROTACs）是一种选择性降解目标蛋白的新兴技术，相比传统的抑制剂，PROTACs具有持久的效应和广泛的降解目标以及其他的优点，包括减少脱靶效应导致的体内药物暴露，抵消一直蛋白质功能产生的靶蛋白表达增加，以及作用于靶向难处理的蛋白。PROTACs是一种双功能的降解分子，由目标蛋白质配体， E3泛素连接酶招募体和连接两个功能配体的连接体组成。在体内发挥作用时，PROTACs与目标蛋白、E3泛素连接酶形成三元复合物，从而使泛素水解酶降解目标蛋白。在开发PROTACs的研究中，通过改变E3泛素连接酶的选择和靶配体的选择，可以得到针对不同目标蛋白质的小分子化合物。
赖氨酸乙酰化在人类细胞中大量发生，DNA组蛋白的赖氨酸乙酰化在信号转导和信号网络中发挥着重要作用。9 ε- N -赖氨酸乙酰化(KAc)基序可以被溴域识别。溴域（BET）识别组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基，干扰BET蛋白和乙酰化赖氨酸之间的蛋白-蛋白相互作用，从而能够改变信号通路。由于对转录过程存在调控，这个靶点对人类癌症治疗来说是一个非常有前景的靶点。
要针对该靶点设计具有医疗价值的药物，离不开对溴域结构的研究。BET家族由含溴结构域蛋白2 (BRD2)、BRD3、BRD4和溴结构域睾丸特异性蛋白(BRDT)组成。它们共享两个N端溴域和一个额外的C端域(ET)，显示出高度的序列保守性。正常情况下，BET家族蛋白都定位于细胞核，并召集转录调节复合物到乙酰化的染色质，因此涉及到许多以DNA为中心的过程，包括基因表达的调控。
BRD4在正常哺乳动物细胞的细胞周期控制中发挥重要作用，影响细胞增殖、凋亡和转录等细胞过程。通过研发BET家族的抑制剂，可以用于癌症和代谢疾病的治疗。利用高通量筛选(HTS)、中通量筛选(MTS)、虚拟筛选(VS)、基于片段的药物设计(FBDD)、等等方法，目前得到了一些药物化学结构。
通过以上的背景文献，可以得出，设计针对癌症的PROTACs结构是可行的。水解DNA组蛋白的PROTACs，含有具有溴域结构的目标蛋白质配体，E3泛素连接酶以及连接两结构的配体。
研究意义：
基底型Era/PR/HER2三阴性乳腺癌是乳腺癌中恶性程度最高的，也是目前的研究难点。KLF5转录因子与三阴性乳腺癌密切相关，KLF5的高度表达导致下游的多种靶基因FGF-BP, mPGES1, TNFAIP2，Slug等的转录，从而导致乳腺癌的恶化。虽然KLF5具有较高的研究价值和前景，KLF5并非一个理想的作用靶点，运用传统的靶向抑制剂并不能发挥较好的作用。因此从KLF5转录因子的上游蛋白入手调节KLF5的表达水平是一种更好的选择。
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