开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题解决的问题
糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病,其严重影响患者的健康和生活质量[1]。根据其病因和发病机制又分为I型和Ⅱ型糖尿病，其中Ⅱ型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病占糖尿病总数95%左右。糖尿病可以引起许多严重的并发症，包括失明、肾功能衰竭、神经病变、心血管疾病和四肢缺血性坏死等[2] 。
据统计，全世界每10秒钟就有1人死于糖尿病相关性的疾病，在全球主要死亡疾病中排第4位。糖尿病是非传染性疾病的重要组成部分，据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿，相当于每十秒钟增加一名糖尿病患者，或者每年增加一千万名患者。在我国，糖尿病的患病率在近10年翻了近两倍。自2010年，我国成人糖尿病的患病率为9.7%，患者总数已超过9000万，成为世界第一糖尿病大国；同时，糖尿病前期的糖耐量受损人群达到了1亿4千8百万人，患病率为15.5%[2, 3] 。
传统治疗糖尿病药物主要包括胰岛素增敏剂(二甲双胍、噻唑烷二酮类药物)、胰岛素促泌剂(磺脲类药物和苯甲酸类药物)和alpha;- 糖苷酶抑制剂。但是传统药物副作用大，如前所述噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂因其改善胰岛素抵抗和改善细胞功能可相对较长时间控制血糖，但噻唑烷二酮类药物特别是罗格列酮对心血管的不良影响以及其他不良反应(水肿、体重增加、骨折和膀胱癌等)而限制了该类药物的使用。此外，磺脲类药物和胰岛素易引起低血糖和体重增加，二甲双胍和alpha;-糖苷酶抑制剂胃肠道反应较明显[4] 。因此，我们需要有效、安全、可长期使用和持久控制血糖的药物或治疗方案。DPP-Ⅳ抑制剂药物的问世为糖尿病的治疗带来了新的希望。
2. DPP-Ⅳ抑制剂及其分类
人体小肠可分泌一类促进胰岛素释放的多肽物质，即肠促胰素，其中以胰高血糖素样肽1(GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)为主作,为糖代谢的内源性系统参与葡萄糖内环境稳态生理学调控[5] 。当葡萄糖水平升高时,此类物质可通过环磷腺苷的细胞信号途径增加胰岛beta;细胞合成并释放胰岛素，达到促泌剂的效果[6] 。二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）是一种流动性酶存在于机体多个器官中，主要切割与丙氨酸或脯氨酸相连接的N-末端肽从而迅速灭活GLP-1和GIP等多种激素，而DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制DPP-Ⅳ的活性，防止GLP-1和GIP降解，增加体内肠促胰素血浆浓度实现降糖效果[5]。
我课题组同过虚拟筛选发现黄嘌呤化合物（如图1）具有较弱的抑制活性。分子对接显示，伯胺基部分同Glu205、Glu206和Tyr662形成氢键，乙基插入S1口袋， 3-位苯环作用于疏水的S2口袋。根据黄嘌呤类DPP-Ⅳ抑制剂的构效关系，本课题拟将对该先导物进行结构改造（如图2），1. 进一步优化R1，通过引入疏水基团优化S1口袋的结合；2. 通过在芳基上引入取代基，以增加新的氢键结合。
图1
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