开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1研究背景
肿瘤多药耐药是肿瘤化学药物治疗时出现的肿瘤细胞对化学药物的耐药。肿瘤多药耐药时，肿瘤细胞外排转运体的表达显著增高。目前针对肿瘤多药耐药，开发低毒高效的外排转运体抑制剂能逆转肿瘤的多药耐药。目前常见的肿瘤多药耐药逆转剂为P-gP抑制剂。但是，不管是哪种外排转运体的抑制剂，对肿瘤细胞中的以及组织器官中正常表达的外排转运体的抑制作用均没有选择性。抗肿瘤药物与外排转运体合用时，往往会发生相互作用，使抗肿瘤药的动力学特征发生改变。在血脑屏障等关键部位，外排转运体通过对有害物质的外排，对器官起到一定的保护作用。因此合用外排转运体抑制剂，可能导致抗肿瘤药进入大脑等关键部位，造成损伤。因此，开发外排转运体的抑制剂作为逆转肿瘤多药耐药的药物，并不是最佳的选择。
肿瘤细胞高表达外排转运体，可以增加其耐药性。外排转运体P-gP的表达受多种转录因子，核因子等调控。核受体超家族如PXR[19, 20]，CAR[19]，糖皮质激素受体[21]，前列腺素受体[22] 均能调控P-gP的表达。外排转运体在耐药的肿瘤组织中高表达，其调控表达的通路与正常表达时调控的通路可能并不一致。如果能特异性抑制外排转运体在耐药肿瘤细胞中的高表达，就能从根本上逆转肿瘤多药耐药，且不影响抗肿瘤药物在机体其他组织中的药动学过程。
肿瘤微环境中，常常存在慢性炎症反应，这种炎症反应多是由于感染、低氧、低pH、高压等特性引起的[23]。而核因子NF-kappaB是在调节炎症介导的免疫反应中发挥重要的作用。研究发现，某一位置的慢性炎症反应会导致核因子NF-kappaB通路持续激活。那么，在肿瘤的炎症微环境中，NF-kappaB可能被异常激活。已证实多种肿瘤组织均有NF-kappaB的高表达，而多种抗癌药物均可激活NF-kappaB，NF-kappaB高表达的肿瘤细胞表现为对化疗、射线等介导凋亡的抵抗作用[24]。在MDR1的启动子序列存在NF-kappaB的结合位点，NF-kappaB的激活导致MDR1启动子被激活。抑制NF-kappaB下调MDR1的mRNA和蛋白表达水平[25]。
NF-kappaB家族有五个成员，分别为NF-kappaB1（p50）、NF-kappaB2（p52）、RelA（p65）、RelB、c-Rel。NF-kappaB是由这些成员以同源或异源二聚体的形式组成的一组转录因子。NF-kappaB通常以p50/p65异二聚体的形式存在于胞浆中。NF-kappaB属于一类'rapid-acting' primary transcription factors，在大多数细胞内NF-kappaB结合NF-kappaB的抑制剂性蛋白（inhibitor kappaB，IkappaB）而呈现非活性状态。脱去抑制剂蛋白能使NF-kappaB激活，也就是说其激活过程不需要蛋白的合成。
文献报道，很多中药单体具有下调多药耐药的肿瘤细胞中P-gP的表达，，且他们的下调P-gP的机制与抑制NF-kappaB密切相关，如下表所示。那么NF-kappaB的抑制剂可能成为新型的逆转肿瘤多药耐药的抑制剂。
研究发现，众多中药单体具有抑制NF-kappaB激活的作用。比如木质素类（manassantins, ( )-saucernetin, (-)-saucerneol methyl ether），倍半萜类（广木香内酯、银胶菊内酯、南蛇藤醇、celaphanol A），二萜类（excisanin，kamebakaurin），三萜类（avicin、夹竹桃甙），多酚类（白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素、）[33]。除白藜芦醇和槲皮素被报道过可以下调P-gP表达，逆转肿瘤多药耐药外，其他均没有被报道过。此外还有杨梅酮[34, 35]。也可以筛选其中对NF-kappa B 抑制作用最强的单体，考察期下调P-gP表达的功能，从而筛选得到肿瘤多药耐药逆转剂。
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