开题报告内容：
一． 抗糖尿病药物研究的重要性
糖尿病是常见的内分泌代谢病,是由遗传因素和后天环境因素相互作用引起的一种代谢综合症。目前,随着各国发病率不断上升,糖尿病已经成为备受人们关注的社会、经济和健康问题。2010年有关我国糖尿病患者的调查研究发现,中国的糖尿病患者己达到了9240万,这一数字使我国超越印度成为全球糖尿病人数最多的国家,而且我国还有1.482亿糖尿病前期患者[1]。另外,据国际糖尿病联合会(IDF,www.Diabetesatlas.org)预测,2010年全球用于糖尿病的总开支高达3760亿美元,占全世界医疗保健开支总数的11.6%,到2030年,这一数字将超过4900亿美元'因此,糖尿病患者人数的不断上升和用于治疗糖尿病的巨额开支已经给人们带来巨大的经济生活负担.
糖尿病是由于人体内胰岛素抵抗及分泌缺陷而引起的以血糖升高为特征的代谢病。主要分为Ⅰ型和Ⅱ型（T2DM）,前者是由于胰岛beta;-细胞不能产生足够的胰岛素（胰岛素绝对缺乏）所致，多发生于青少年；后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗（胰岛素相对缺乏）所致, 多见于中、老年人。糖尿病患者中约有90~95%属于Ⅱ型，故成为治疗的主要类型。
随着对糖尿病研究的不断深入,越来越多的抗糖尿病药物应用于临床但传统的T2DM药物并不能有效控制血糖水平,而且还都存在一些副作用,如二甲双胍起胃肠反应,像腹泻、恶心,少数还可能引起乳酸性酸中毒; 磺酰脲类或胰岛素药物引起低血糖和体重增加[2]; 噻唑烷二酮类药物也可引起体重增加和浮肿;新药如肠促胰岛素类似物能引起恶心、呕吐和腹泻等[3]。由于存在这些副作用而使得其使用受到限制，急需开发一种基于新机制的抗T2DM的药物以克服上述的缺点。
二． 2型糖尿病治疗新靶点SGLT2抑制剂的研究进展
尽管目前口服糖尿病药物作用机制多种多样，但是临床上还没有一种药物是基于通过控制身体能量摄入和能量消耗的能量平衡达到治疗糖尿病的目的。体内贮存的能量不仅能被肠和肌肉消耗掉，而且可以在肾里通过尿排出多余的糖。因此，采用类似运动或生活方式调节体内能量平衡的策略是可行的。如果有药物能够刺激尿糖的排出从而影响能量平衡，使平衡朝着能量消耗的方向移动，从而达到降低体内血糖的目的，极有可能给2 型糖尿病患者提供一种新的药物治疗手段。
在肠道和肾脏内主要存在两大类葡萄糖转运蛋白,一类是Na 一葡萄糖协同转运蛋(sodium-dependentglueoseeo-transporters,soLTs)或SLCSA基因家族,该蛋白在细胞膜Na -K气ATP酶泵作用下逆Na 浓度梯度主动转运Na -葡萄糖;另一类是易化葡萄糖转运蛋白(glucosetrans Porters, GLuTs)或SLCZA基因家族,是非能量依赖的转运体,将葡萄糖分子从高浓度向低浓度转运，其中SGLT1和SGLT2最为重要[4]。而在肾小管里,Na -葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependentglueoseeo-transporter 2,SGLT2)在葡萄糖的重吸收中起主要的作用:SGLT2转运90%的肾重吸收葡萄糖,而SGLT1转运其余的10%[5]。所以可以通过抑制SGLT2来减少肾葡萄糖的重吸收及增加尿中葡萄糖的分泌来使血糖水平恢复正常。SGLT2抑制剂特殊的作用机制其并不依赖胰岛素而被认为在降糖过程中具有较低的低血糖风险。由于SGLT2位于肾小管处,所以高选择性的抑制剂对其他细胞功能不会产生副作用,而且较好的控制血糖水平可以降低蛋白质糖基化的速率,提高肝脏和周围组织对胰岛素敏感性,改善beta;细胞的作用（下图所示）。抑制SGLT2活性,从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,已经成为寻找潜在抗糖尿病药物的新靶点。
近几年，越来越多的研究者以SGLT2 作为分子靶点，寻找特异性SGLT2 抑制剂使体内多余的糖直接以尿糖排出，从而使2 型糖尿病患者血糖恢复正常。第一个被评价的SGLT 抑制剂是从苹果树的根皮中分离出来的根皮苷（Phlorizin）[6]。它是根皮素( phloretin)的2-beta;-D-葡萄糖苷，属于植物黄酮类中的二氢查尔酮苷。1886 年Mering 发现，大剂量的根皮苷会引起尿糖，正常动物服用后，其血清胰岛素水平不会受到影响。这为研究糖尿病的治疗方法及探讨生物体内胰岛素水平与血糖浓度的关系奠定了基础。但是以下3 点导致根皮苷没能发展成为抗糖尿病的药物: 第一，是因为它的肠吸收差，生物利用率不高; 第二，是体内根皮苷水解酶很容易将其水解为根皮素和糖基; 第三，也是最为关键的一个原因，是根皮苷对SGLT1 和SGLT2的抑制作用没有选择性。SGLT1 不仅仅分布在肾脏，在肠、心脏和气管中都有分布，分布于肠中的SGLT1 被抑制后将会发生碳水化合物类养料吸收障碍，从而引起胃肠道不良反应，而分布于心脏的SGLT1 被抑制后将会带来心肌细胞缺乏营养的高风险。所以，高选择性地抑制SGLT2 活性是药物研发所追求的一个重要目标。
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